褪黑激素的17种功效及副作用（18点使用禁忌要小心）

褪黑激素（Melatonin）是一种与生理时钟有关的荷尔蒙，又称为身体的”授时因子”，常被应用于调节睡眠。在实证医学中，褪黑激素有什么功效（好处）？有副作用或禁忌吗？详见内文最新分析。

 褪黑激素是什么？ 

褪黑激素（Melatonin）是一种在松果体中产生的激素，也存在于植物和微生物中，在公元1958年由美国皮肤科医生Aaron Lerner发现并定名，主要与与昼夜节律和季节繁殖调节有关。

在大多数动物中，褪黑激素主要在夜间合成和分泌（由色氨酸转换而来），它也在许多组织和细胞中合成，包括视网膜、骨髓细胞、血小板、胃肠道、皮肤或淋巴细胞。

褪黑激素受体分散在全身各处，似乎是多用途的生理信号，参与许多生理过程的控制，从而影响睡眠、生殖、蜕皮、免疫反应、能量平衡和行为等反应。

此外，它还具有直接和间接的抗氧化特性，有强力证据表明，这种化合物可以抵消活性氧和氮在不同系统中的有害影响。

 褪黑激素何时吃(剂量)？ 

如果你想尝试褪黑激素，最好从低剂量开始。

例如，在睡觉前30分钟服用0.5 mg／毫克（500 mcg）或1mg。

如果这剂量不能帮助你入睡，试着增加到3至5毫克。

但服用更多的褪黑激素可能不会帮助你更快入睡，目标是找到让你入睡的最低剂量。

 褪黑激素对美白皮肤有帮助吗？

一般认为，褪黑激素能藉由抑制表皮黑色素（Melanin）来达到美白效果，但根据目前可得研究，口服褪黑激素对人类皮肤色素沉着没有影响，因此对美白皮肤无帮助。注

 褪黑激素（Melatonin）与黑色素（Melanin）差别在哪里？

褪黑激素是一种负责人体生物时钟的激素（荷尔蒙），而黑色素是一种负责皮肤颜色的色素。这是两者的主要区别。

黑色素是人类皮肤中发现的主要色素之一，它决定了皮肤的颜色。在人类体内，黑色素以三种形式存在：真黑色素、褐黑素和神经黑色素。

黑色素以其不同的形式具有多种生物功能，最重要的功能包括保护皮肤、眼睛免受太阳紫外线辐射伤害。

 褪黑素的实证功效（好处）有哪些？ 

１．辅助COVID-19治疗

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）在全球迅速传播，并于2020年初宣布为大流行。

该病毒可引起广泛的临床表现，从轻度症状（如发烧、咳嗽和肌痛）到需要住院治疗的中度症状（肺炎和局部炎症），危重症状可能导致死亡。

在COVID-19中，上皮细胞和免疫细胞之间的相互作用会产生高水平的促炎细胞因子，这将细胞因子风暴（cytokine storm）与这种感染的严重并发症和不良预后联系在一起。

一则单中心、双盲、随机临床试验（为期14天，对象为74例确诊轻至中度COVID-19住院患者）指出，与对照组（接受标准护理）相比，干预组（标准护理加褪黑激素）患者咳嗽、呼吸困难、乏力等临床症状及CRP水平、肺损害情况均有明显改善。

此外，与对照组相比，干预组患者的平均出院时间和恢复基线健康的时间明显缩短。

＊结论：针对COVID-19，褪黑激素辅助治疗对于临床症状改善或许有正面帮助，但受限于小样本数，仍需更多研究进一步验证。

２．有益儿童自闭症

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder）是一种神经发育障碍，其特征是持续缺乏社会交流和社会互动，行为、兴趣或活动受限，或重复性行为，患病率高达每10,000名儿童中116人。

其病因通常被认为与异质遗传影响有关。据统计，高达89%的患者存在睡眠问题，睡眠障碍的存在可能会对预后产生负面影响。

一则系统性文献回顾及统合分析（meta-analysis，包含5则儿童自闭症相关的随机双盲，安慰剂对照研究）指出，使用褪黑激素有助改善睡眠参数（包括：睡眠持续时间／sleep duration和入睡所需时间／sleep onset latency）。

此外，褪黑激素似乎可以改善自闭症患者的日间行为，且几乎没有副作用。

＊结论：针对儿童自闭症，口服褪黑激素或许能带来正面帮助，但受限于小样本数，仍需更多研究进一步验证。

 ３．改善手术后疼痛和阿片类药物使用

全球每年有超过2.3亿人接受手术，手术常引起术后疼痛（postoperative pain），应尽快有效缓解，以减少痛苦，促进愈合过程和康复，防止并发症的发生。

传统上，阿片类镇痛疗法（opioid analgesic therapy）一直是急性术后疼痛的主要治疗方法。然而，最近与阿片类药物滥用相关的发病率和死亡率的上升，导致需要更多努力发展疼痛治疗策略。

一则系统性文献回顾及统合分析（Meta-analysis，包含15则随机对照研究，共1,102位参与者）指出，使用褪黑激素能轻微降低术后疼痛评分（试验顺序分析=结论性）、减少术后阿片类药物消耗（试验顺序分析=不确定）、减少需要止痛剂的患者数量，并且没有增加或减少不良事件（头晕、头痛、恶心和感觉异常）的发生率。

＊结论：考虑到现有证据的低质量，疼痛视觉模拟量表评分降低程度轻微，以及术后阿片类药物消耗的试验顺序分析不确定，本分析既不支持也不反对褪黑素对术后疼痛的影响。

４．抗发炎作用

发炎（inflammation）一词来源于拉丁语“inflammare”（意指燃烧），是动物细胞防御某些损伤或微生物感染所必需的重要过程。

发炎的机制是一个有组织的，动态的反应链，包括细胞和血管事件与特定的体液分泌。这些途径包括白细胞(单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞)、血浆和炎症部位液体的物理位置改变。不受控制的发炎会导致组织损伤和慢性疾病（神经退行性疾病、癌症和心血管疾病）。

一则系统性文献回顾及统合分析（meta-analysis，包含13则随机对照试验，共749名参与者）指出，与安慰剂组相比，补充褪黑激素显著降低了TNF-α（肿瘤坏死因数）和IL-6（白细胞介素-6）水平，但对CRP（C型反应性蛋白）水平的影响很小。

另外，亚组分析（Subgroup analysis）显示，在≥12周、日剂量≥10 mg的研究中，补充褪黑激素能更有效地改善TNF-α和IL-6的水平。

＊结论：补充褪黑激素有助降低促炎介质，对抗发炎或许能带来正面帮助，但受限于小样本数及异质性，仍需更多研究加以左证。

５．有益偏头痛

偏头痛（Migraine）一词来源于希腊语“hemicrania”，意思是“半侧头部”，它代表了这种疾病最显著的特征之一（疼痛只影响半侧头部），但其实疼痛感也可能两侧同时发生，更少见在脸部或身体发生。

大多数偏头痛发作都很严重，或者至少是中度的，10%至20%的偏头痛患者会在偏头痛发作前48小时出现先兆症状，包括视觉异常、刺痛和麻木（通常会蔓延到身体一侧的手、胳膊、脸、嘴唇和舌头），虚弱、吞咽困难较为罕见。

一则文献统合分析（meta-analysis，包含25则随机对照试验，共4499名偏头痛患者）指出，口服褪黑激素有助于改善偏头痛发作频率。

此外，考虑到偏头痛发作频率、反应率、退出率和不良事件发生率的改善，在所有调查干预措施中，睡前口服褪黑激素3毫克（immediate-release／速释片）是最理想的药物干预方式，有最佳的改善幅度。

＊结论：针对偏头痛，口服褪黑激素或许能降低发作频率，但受到统计资料不足的限制（如：参与者特征的异质性和一些治疗组的试验数量少），仍需更多研究进一步确认最佳剂量和治疗时间。

６．改善原发性睡眠障碍

原发性失眠（Primary Sleep Disorders）是一种非由医学、精神或环境原因引起的失眠，是根据精神疾病诊断与统计手册（DSM-IV）中的诊断标准。

原发性失眠主要的症状为开始或维持睡眠困难，或患有非恢复性睡眠，持续至少1个月。

第二个标准是，睡眠障碍(或相关的日间疲劳) 在社会、职业或其他重要功能领域造成重大的痛苦或损害。

第三个标准是不完全发生在嗜睡症、呼吸相关睡眠障碍、昼夜节律睡眠障碍或睡眠异常的睡眠障碍。

第四个标准是不完全发生在另一种精神障碍的过程中(如重度抑郁障碍、广泛性焦虑障碍、谵妄)。

最后，第五个标准是非由于物质(如药物滥用、药物治疗)或一般医疗条件的直接生理影响引发。

一则文献统合分析（meta-analysis，包含19则随机安慰剂对照试验，参与者共1683位原发性失眠患者）指出，与安慰剂相比，褪黑素有助降低入睡前等待时间，并增加总睡眠时间，改善整体睡眠质量。

另外，虽然褪黑激素的睡眠障碍改善效益低于治疗失眠药物，但造成的副作用相对较少。

＊结论：针对原发性睡眠障碍，口服褪黑素能改善患者的睡眠状态，但受限于小样本数，仍需更多大型实验加以左证。

７．改善次发性睡眠障碍

慢性失眠除了由上述提到的原发性因素，还有次发性因素（secondary sleep disorders），通常由医疗状况、神经学、环境、药物或精神病学原因引起。

医学病因包括疼痛、甲状腺疾病、胃酸反流、冠状动脉疾病、肺疾病(慢性阻塞性肺疾病、哮喘、睡眠呼吸暂停、中央肺泡缺氧综合征)、慢性肾功能不全、饮食失调、甲状腺功能障碍、纤维肌痛症、月经相关睡眠障碍和妊娠。

神经学原因包括头痛、帕金森氏症和与睡眠有关的运动障碍（夜间肌肉抽动，RLS）。

环境因素则有过量的噪音、有害气味、强光或极端的环境温度，药物及精神因素则有：酒精中毒，焦虑障碍，情绪障碍，恐慌障碍和其它精神疾患。

一则文献回顾及统合分析（meta-analysis，包含7则随机对照试验，共205位次发性睡眠障碍患者）指出，相较于安慰剂，外源性褪黑激素降低了入眠所需时间，且增加了总睡眠时间，但对睡眠效率则无明显帮助。

＊结论：针对次发性睡眠障碍，口服褪黑激素对于改善症状有正面帮助，但受限于小样本数及潜在偏误，仍需更多设计精确的试验加以左证。

８．有益非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease）是由于脂肪在肝细胞的积累引发，并与糖尿病、血脂异常、肥胖、心血管疾病和代谢综合征有关，控制不佳可能会导致肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌。

在西方国家，大约30%的成年人患有非酒精性脂肪肝，一线治疗是生活方式干预，包括饮食、运动和减肥。其中，减轻体重是关键，但只有少数患者能够达到目标阈值。

一则系统性文献回顾及统合分析（meta-analysis，包含5则随机对照试验，共260位非酒精性脂肪性肝病参与者）指出，补充褪黑激素（日剂量为6 至18毫克，试验期间介于4至56周）有助于降低天门冬氨酸氨基丙氨酸酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和gamma-谷氨酰基转移酶（GGT）。

＊结论：针对非酒精性脂肪性肝病，补充褪黑激素或许能改善肝指数，但受限于小样本数，仍需更多研究加以左证。

９．有益血压调节

血压（Blood pressure）的定义是血液循环对血管壁的压力，而人体能够根据需要调节血压，所以血压读数变化是正常的。但是，如果血压过高的时间太长，它会随着时间的推移损害血管，增加各种健康问题的风险。

长期高血压会增加心血管疾病的可能性，并导致器官损害，可能造成的长期影响包括：腿部血液循环不畅、心力衰竭、中风、肾衰竭等。

一则文献统合分析（Meta-Analysis，包含5则随机对照试验，共340名参与者）指出，口服褪黑激素具有降低收缩压（Systolic Blood Pressure，− 3.43 mm Hg）及舒张压（Diastolic Blood Pressure，− 3.33 mm Hg）的效果。

背后机制可能与褪黑激素改变视交叉上核（suprachiasmatic nucleus）功能、调节自主神经系统、抗氧化、抗发炎及增加一氧化氮制造有关。

＊结论：口服褪黑激素对于血压调节能带来正面帮助，但相关结果仍需更多精确的临床试验加以左证。

１０．有益纤维肌痛症

纤维肌痛综合征（Fibromyalgia）是一种慢性疾病（估计患病率为0.5%至5.8%），以全身疼痛、疲劳、睡眠障碍、认知障碍和焦虑为特征，病因不明，可与甲状腺功能减退和慢性自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮并存。

而潜在的病理生理因素包括生物和遗传的影响、环境触发、神经内分泌和自主神经系统功能异常。

一则系统性文献回顾（systematic review，包含4则临床试验）指出，服用褪黑激素有助改善疾病影响、睡眠质量、疼痛程度和痛点计数。

然而，关于褪黑激素对焦虑、疲劳和抑郁水平的影响，结果并不一致。

＊结果：口服褪黑激素对于改善纤维肌痛症或许有帮助，但受限于研究之间的高异质性，仍需更多高质量随机对照临床试验进一步验证。

１１．有益血脂调节

血脂异常（dyslipidemia）是一种脂质代谢紊乱，导致血液中脂质含量异常的情况，是心血管疾病、中风和2型糖尿病的主要危险因素。

研究表明，总胆固醇（total cholesterol）每增加10 mg/dL，总死亡率和心血管死亡率分别增加5%和9%。

一则系统性文献回顾及统合分析（meta-analysis，包含12则随机、安慰剂对照试验，共641位参与者）指出，与对照组相比，褪黑激素可改善低密度脂蛋白胆固醇（SMD: -0.31 mmol/L）及三酸甘油脂水平（SMD: -0.45 mmol/L）。

背后机制可能与褪黑激素降低LDL-C受体的数量、减少游离脂肪酸、降低LDL-C氧化有关。

＊结论：口服褪黑激素对于血脂指标改善有正面帮助，但受限于小样本数及样本异质性，仍需更多研究进一步验证。

１２．有益血糖控制

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus）是一种影响全球4亿多人的疾病，到2040年，全球糖尿病患者将超过6.4亿

常见高血糖的症状包括多尿、多饮、体重减轻，有时伴有多食和视力模糊。

长期并发症包括：视网膜病变、肾病、足溃疡、截肢、夏科特关节，以及引起胃肠道、泌尿生殖系统、心血管症状和性功能障碍的自主神经病变。

一则系统文献回顾及统合分析（meta-analysis，包含12则随机对照试验）指出，补充褪黑激素（日剂量介于3mg 至 10 mg）能降低空腹血糖，并提升定量胰岛素敏感性检测指数（QUICKI），但对于改善胰岛素水平、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）、糖化血红蛋白水平则无明显帮助。

＊结论：褪黑激素对于血糖控制或许有正面帮助，但受限于发表偏倚，仍需更多长期试验加以左证。

１３．辅助癌症治疗

癌症（cancer）是生物体中细胞不受控制的增殖，导致正常细胞或组织侵袭性衰退的一种疾病。

目前的癌症治疗以放疗、化疗和外科手术为基础。放疗和化疗通过破坏DNA来抑制癌细胞的增殖。然而，DNA损伤会干扰全身正常细胞，且伴随不少副作用。

一则文献统合分析（meta-analysis，包含20则随机对照试验）指出，在癌症治疗方法（包括化疗、分子标靶治疗、放疗和支持性治疗）之外合并使用褪黑激素，能进一步提升肿瘤缓解率及整体存活率。

另外，褪黑激素还能减少因化疗而产生的神经毒性（neurotoxicity）、血小板减少（thrombocytopenia）和虚弱（asthenia）的发生率。

＊结论：褪黑激素辅助疗法有助提高癌症患者的肿瘤缓解率和总生存率，同时降低化疗副作用发生率，但受限于可能的发表偏倚，仍需更多研究确认其临床效益。

 １４．改善时差综合症（调节时差）

时差综合症（Jet Lag），也被称为昼夜节律失调，是一种睡眠障碍，由于快速穿越多个时区，造成身体的自然昼夜节律和外部环境不匹配所造成。

时差综合症以睡眠障碍、白天疲劳、表现下降、肠胃问题和全身不适为特征。

这一普遍问题影响到所有年龄组，但对年长者的影响可能更为明显，这是由于年长者的适应时间比年轻人更长。

一则考科兰文献回顾（Cochrane Database of Systematic Reviews，包含9则研究）指出，口服褪黑激素（剂量介于500mcg至5mg）有助于预防或减少时差综合症，且偶尔短期服用似乎是安全的。而跨越的时区越多（尤其是向东飞行2 至4时区），受益可能就越大，而向西飞行的受益一般较小。

＊结论：口服褪黑素能改善时差综合症引发的生理时钟失调，并帮助入睡。

１５．改善情绪障碍疾病

情绪障碍是常见的精神疾患现象，据估计全球约有8%至20%的人口受到影响，尤以忧郁症最常见，主要症状有永无止境的悲伤、对事物失去兴趣、对自我的消极信念、自杀想法以及睡眠、食欲和性欲的型态改变

药物疗法及其它辅助疗法虽然对于病情能带来帮助，但仍有30%–40%的忧郁症患者仍抗拒治疗，

一则系统性文献回顾（systematic review，包含8则临床研究）指出，注截至目前，并无证据能证明褪黑激素的使用能对情绪疾病（抑郁症、季节性情绪紊乱）带来显著改善效果。

＊结论：口服褪黑激素无法明显改善忧郁症状，由于目前结果仍不一致，有待更多研究确认

１６．有益疼痛缓解

疼痛（Pain）的定义是一个多面向的实体，包括伤害感受、中枢神经系统的传入、调节、情感反应、内源性镇痛、行为调节和社会角色的变化。

医疗进步下，尽管有完善的治疗方法，慢性疼痛仍然是健康专家们所无法企及的，因为它是一种难以控制的疾病。

部分原因是疼痛的发病机制包括三个方面：包括：痛感(局部状况)、情绪(恐惧和抑郁)和行为因素(灾难论、警觉和身体意识)。

一则文献回顾及统合分析（meta-analysis，包含19则随机对照试验，共1053位参与者）指出，外源性褪黑激素能显著降低各种疼痛的强度，包括局部麻醉下的手术相关疼痛、全身麻醉下的手术相关疼痛、炎症性疼痛、程序性疼痛和实验性疼痛。

此外，褪黑素还减少患者对镇痛药的需求，但其对总镇痛药物摄入量的影响仍需进一步证实。

背后机制可能与褪黑激素的降低BDNF水平有关。

＊结论：外源性褪黑激素对于抗疼痛能带来正面帮助，但受限于所含研究的异质性，仍需更多研究加以左证。

１７．有益阿尔茨海默氏病

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）是老年失智症最常见的病因。典型的特征是记忆力、语言和智力的逐渐衰退。

除此之外，睡眠和昼夜节律紊乱在阿尔茨海默病中很常见（特别是在发病初期），据报导高达45%的患者可能有睡眠问题。

患者最常见的睡眠干扰主要有：过度醒来(23%)、清晨醒来(11%)、日间极度嗜睡(10%)、白天打盹超过1小时(14%)。

一则文献统合分析（Meta-analysis，包含7则随机对照试验，参与者共462位阿尔茨海默氏病患者）指出，褪黑激素治疗能延长夜间总睡眠时间，但对于提高认知能力则无明显帮助（以简短智能测验MMSE及阿兹海默症评估量表ADAS-Cog衡量）。

＊结论：针对阿尔茨海默氏病患者，使用褪黑激素有助于改善睡眠状态

 褪黑激素有副作用吗？

对多数成年人来说，短期小剂量使用褪黑激素还算安全，而长期使用目前尚无严谨实验证实其安全性

曾被提到的可能副作用包括：恶心、头痛、腹泻、关节疼痛、短期忧郁、白天嗜睡、头晕、胃痉挛等。

一则人口观察指出，长期服用褪黑激素及助眠药物（zolpidem, zopiclone）可能与骨折风险提升有关。

一则双盲、随机、安慰剂对照则发现，口服褪黑激素可能会增加反应性攻击想法（reactive aggression，指对于潜在威胁或挑衅的一种侵略反映）。

 安全注意事项（18点使用禁忌）

1.若因睡眠障碍考虑额外补充褪黑激素，最好先就医确认相关荷尔蒙水平，确认睡眠问题之肇因。

2.可能产生较多清醒梦（lucid dream），即做梦时能意识到自己正在作梦。

3. 孕妇、孩童、哺乳妈妈、肝肾功能不全者不建议使用，因相关安全性仍未知。

4. 低血压或服用降压药患者勿使用（褪黑激素有降血压功效，也可能干扰药物作用）。

5. 服用后请勿开车或操作机器（会产生睡意及注意力下降）。

6. 动物研究发现（使用皮下注射），可能会影响到睪丸及卵巢功能，但仍待更多研究证实。

7. 勿与抗凝血剂、免疫抑制剂、非类固醇消炎药NSAIDs、放化疗药物一起使用（可能干扰药物作用，使用前须先与医生确认）。

8. 部分说法认为，服用过多的褪黑素会阻止身体自然产生褪黑激素，但短期研究表明没有这种影响。

9. 勿与避孕药一同使用（因避孕药可能提升褪黑激素水平，若额外服用会超过正常安全量）。

10. 勿与安眠镇静药物（中枢神经抑制剂）合并使用，可能会导致过度嗜睡，相关药名有：clonazepam（氯硝西泮）、lorazepam（氯羟去甲安定）、phenobarbital（苯巴比妥）、zolpidem（佐沛眠）、diazepam（安定）。

11. 勿与咖啡因合并使用，因咖啡因可能会降低体内褪黑激素的水平，若并用会降低补充剂的效果。

12. 勿与抗抑郁药MELATONIN（氟伏沙明）并用，可能会增加褪黑激素吸收，进而提升不良反应或和副作用机率。

13. 勿与降血糖药物或胰岛素合并使用，可能会影响控糖药物效力，相关药名有：glimepiride（格列美脲）、glyburide（优降糖）、pioglitazone（吡格列酮）、rosiglitazone（罗格列酮）、chlorpropamide（氯磺丙脲）、glipizide（格列吡嗪）、tolbutamide（甲糖宁）。

14. 勿与免疫抑制剂合并使用，可能会降低药物疗效（因褪黑素可能会增强免疫系统），相关药名有：azathioprine（咪唑硫嘌呤）、basiliximab（巴利昔单抗）、cyclosporine（环孢霉素）、daclizumab（赛尼呱）、muromonab-CD3（莫罗单抗）、mycophenolate（麦考酚酯）、tacrolimus（他克莫司）、sirolimus（雷帕霉素）、prednisone（强的松）、corticosteroids（皮质类固醇）。

15. 勿与具抗凝血剂效果的药物合并使用，可能增加淤青和出血的机会（因褪黑素可能减缓血液凝固），相关药名有：aspirin（阿司匹林）、clopidogrel（氯吡格雷）、diclofenac（双氯芬酸）、ibuprofen（布洛芬）、naproxen（萘普生）、dalteparin（达肝素钠）、enoxaparin（依诺肝素）、heparin（肝素）、warfarin（华法林）。

16. 勿与降血压药物Nifedipine GITS合并使用，可能降低药物效力。

17. 勿与降血压及预防心绞痛的药物Verapamil（戊脉安）合并使用，可能降低褪黑激素的效力（因代谢此药过程会消耗褪黑激素）。

18. 勿与中枢神经系统药物Flumazenil（氟马西尼）合并使用，可能会降低褪黑素补充剂的效果。