长寿策略：热量限制与NMN、白藜芦醇营养处方

目  录

一、概述

二、引言

三、动物和非人灵长类动物的热量限制

四、人类热量限制和延长寿命

五、人体热量限制可降低疾病风险

六、热量限制机制

七、用最佳营养实行能量限制

八、热量限制模拟物

九、参考文献

一、概述

摘要和速览

1. 麦凯在20世纪30年代的研究首次证明，在避免营养不良的同时，将热量降低到最大生育能力所需的水平以下，可以使实验鼠的平均寿命和最大寿命延长40%或更多。在那项开创性的工作之后的几年里，人们在从单细胞酵母菌到灵长类和人类等多种生物中观察到了热量限制（CR）对健康和寿命的影响。

2. 虽然没有明确的CR饮食组成，但热量摄入的潜在显著减少需要食用营养密集型食物，并避免来自白面粉和精制糖等食物的空热量。此外，还必须仔细监测维生素、矿物质、必需脂肪酸和必需氨基酸等必需微量营养素的摄入量，并在必要时补充到饮食中。

3. 虽然人类无法获得受控的寿命数据，但可以想象，基于人类观测数据和丰富的动物研究，通过热量限制（CR）延长寿命需要一生的保证。然而，一些化合物可以模仿热量限制（CR）的效果，而不需要减少热量，这些包括白藜芦醇，二甲双胍，绿茶多酚，阿司匹林，吡咯喹啉醌(PQQ).

限制卡路里的潜在好处是什么？

热量限制（CR）是指热量摄入的显著减少，是改善健康和延长寿命的策略。在包括恒河猴在内的多种限制热量摄入的动物身上观察到了寿命的延长。值得注意的是，限制热量不仅可以延长寿命，而且可以延长健康寿命（在与年龄有关的疾病，如糖尿病、心血管疾病和一些癌症发病之前的健康生活期）。

人类的寿命研究是困难的；然而，人类的CR研究可以测量衰老的生物标志物（例如，硫酸脱氢表雄酮[DHEA-S]，其水平随着年龄的增长而降低）。人类的CR已经被证明可以改善心脏功能，减少炎症标志物，减少心血管疾病和糖尿病的危险因素。

CR已被证明会增加肌力、有氧能力和骨密度降低的风险；因此，除了CR饮食外，适当的运动是至关重要的。在没有咨询医生的情况下，千万不要尝试剧烈改变饮食或锻炼方案。

什么是热量限制模拟物？

维持一个长期的CR饮食可能是非常困难和苛刻的。因此，热量限制模拟物（CRMs）或模拟CR效果的化合物是理想的物质。CRMs模拟CR的代谢、激素或生理效应，而不减少长期的食物摄入，同时刺激维持和修复过程，产生CR样效应，延长寿命，减少与年龄有关的疾病。

1. 四氢姜黄素和绿茶多酚都在小鼠身上显示出增加小鼠平均寿命和最大寿命的作用。

2. 银杏叶显著延长雄性Fischer大鼠的寿命

3. 雷帕霉素和阿司匹林在啮齿动物中均被鉴定为具有CR模拟活性。

4. 白藜芦醇在一些物种中具有抗炎活性和CR模拟活性。

5. 有人认为，包括槲皮素在内的几种植物源多酚通过类似CR的应激反应途径发挥健康益处。

6. 烟酰胺核糖是维生素B3的来源，也是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的前体。补充烟酰胺核糖体对酵母和小鼠的健康有类似CR的积极影响。

7. 二甲双胍，通常用作糖尿病药物，延长小鼠寿命，降低某些肿瘤的发病率。二甲双胍还可以激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），一种影响糖代谢和脂肪储存的酶。

8. 绞股蓝(G. pentaphyllum)也能激活AMPK。在人体中，已经观测到绞股蓝补充剂在热量限制中的作用，如改善糖代谢和减轻体重。

9. 橙皮苷是一种植物类黄酮，具有抗炎、胰岛素增敏和降脂活性。有证据表明橙皮苷可能有助于预防和治疗一些与年龄有关的慢性疾病。

10. 吡咯喹啉醌（PQQ）增加小鼠肝癌细胞的线粒体DNA含量并刺激氧呼吸（两者均表明生物发生）。

11. 鱼油虽然不是热量限制模拟物（CRM），但似乎可与CR协同工作，以减少氧化损伤

二、引言

热量限制（CR）是改善健康和寿命的一种常见策略。它不仅仅是为了维持体重而限制卡路里的摄入；CR是指将卡路里摄入量大幅减少到可能显著（在某些情况下高达50%）低于最大生长和生育能力的水平，但在营养上足以维持整体健康（“营养低下而无营养不良”）。¹它仍然是实验室环境中研究最多和最成功的延长生命的方法之一。尽管热量限制对健康的影响是多种多样的，但其机制尚未完全了解，而且热量限制被认为涉及到激活生存机制，这是进化上保守的保护生物体免受压力的生存机制。

通过减少食物摄入来延长健康寿命（与年龄有关的疾病发病前的健康生活期）和寿命的想法并不是一个新的想法。路易斯·卡拉纳罗（Louis Caranaro）16世纪最畅销的抗衰老书认为，那些只吃够维持生命的人会长寿；本杰明·富兰克林（Benjamin Franklin）支持禁欲的概念，认为禁欲是两个世纪后抵御疾病的一种手段。²但麦凯（McCay）在20世纪30年代的工作首次证明，将热量减少到最低限度在避免营养不良的同时，达到最大生育能力所需的水平可以将实验室大鼠的平均寿命和最大寿命延长40%或更多。³在那项开创工作之后的几年里，从单细胞酵母菌到灵长类动物和人类等多种生物中都观察到了热量限制对健康和寿命的影响。

长期或终生热量限制（CR）的实际挑战最近引起了人们对热量限制模拟物（CRMs）的兴趣，这是一种替代CR的方法，可以在不减少热量摄入的情况下提供有益于长寿的益处。⁴ CRMs是一类广泛的化合物和干预措施，可以通过多种途径促进寿命和健康机制，从诱导抗应激的基因，到抗氧化和抗炎。

三、动物和非人灵长类动物的热量限制

75年的研究已经确定，热量限制对寿命和健康影响是一种广泛的生物现象，已在三个生命物种（动物、真菌和原生动物）中观察到。⁵酵母（酿酒酵母）、轮虫、线虫（秀丽隐杆线虫）、果蝇（黑腹果蝇）、地中海果蝇、蜘蛛、鱼（古比鱼、斑马鱼）、啮齿动物（仓鼠、大鼠和小鼠）和狗通过减少30-40%的正常热量消耗而显著延长了寿命。⁶最近，在非人灵长类动物中观察到热量限制对寿命的影响。恒河猴(Macaca mulatta)是研究人类衰老的很好的模型，在生理和生化上与人类有许多相似之处。与其他动物衰老模型不同的是，恒河猴还可以研究脑萎缩，这是小型哺乳动物不具备的人类衰老特征。⁸在圈养条件下，恒河猴的平均寿命约为27年，⁹因此，恒河猴也适合测定热量限制对其最大寿命的影响。

热量限制对三个独立恒河猴群体影响的研究目前正在进行中，两个群体的结果已经发表。威斯康星国家灵长类动物研究中心进行的一项为期20年的研究表明，基线饮食中30%的热量限制可以延缓恒河猴的衰老，这可以通过两个衰老迟缓指标来衡量：死亡率的延迟，以及与年龄相关的疾病（特别是糖尿病、癌症、心血管疾病和神经损伤）的发病；在研究开始时，这些动物（46只雄性和30只雌性）处于成年年龄（7-14岁）；在研究发表时（20年后），对照组猴子死于年龄相关疾病的人数几乎是对照组猴子的三倍（37%对13%）。热量限制的猴子在生物学上似乎比正常喂养的同类更年轻，毫不奇怪，它们的身体和脂肪量更低。肌酐组的肌减少（年龄相关的肌肉损失）减轻。热量限制猴也没有糖尿病（对照组为5/38）或葡萄糖不耐症（对照组为11/38）。CR组心血管疾病、所有癌症和胃肠道腺癌（恒河猴最常见的癌症）¹¹的发病率降低了一半。热量限制导致尾状核、壳核和脑岛的脑容量保持不变，这些区域通常参与运动和执行功能的调节。热量限制对这个群体最大寿命的影响还没有确定，因为这两组动物都还活着。

马里兰大学的一项规模较小的研究在25年的时间里跟踪了8只热量限制恒河猴和109只随意喂食（自由喂食）的对照组，得出了许多相同的观察结果。^12,13随意喂食的动物在25岁时死亡，而热量限制组的中位存活率为32岁。热量限制也降低了高胰岛素血症（循环胰岛素升高）和年龄相关疾病的发生率。

尽管现有数据有限，但这两项研究确实表明，在啮齿动物和低等动物中观察到的热量限制对健康和寿命的益处也可能延伸到灵长类动物，甚至可能是人类。

四、热量限制和延长寿命

评估饮食干预对人类寿命的影响是一项困难的工作；男性和女性的平均预期寿命分别为75岁和80岁，¹⁴任何前瞻性研究都可能需要几代研究人员进行。因此，人类衰老研究必须依赖于衰老的替代测量指标（生物标志物）。在啮齿动物和恒河猴中，体温降低和空腹胰岛素水平降低是热量限制延缓衰老的有力标志物。¹⁵

脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）在恒河猴和人类的正常衰老过程中都会下降，它可能在健康维护方面很重要，可能是另一个潜在的长寿标志物。¹⁶ DHEA-S是肾上腺的产物，也是最丰富的循环类固醇激素，作为性类固醇（雄激素和雌激素）的前体。接受热量限制的猴子体内DHEA-S水平升高与存活率相关。¹⁷同样，巴尔的摩老龄化纵向研究（BLSA）¹⁸的数据表明，长寿的人类表现出与动物体内热量限制相同的一些生理和生化变化。在这项研究中，低体温、低循环胰岛素水平和高DHEA-S水平人群的存活率最高。¹⁹

虽然目前还没有直接证据表明热量限制可以延长人类的寿命，但有限的观察和临床数据表明两者之间存在联系。上世纪70年代，据报道，日本冲绳岛上的百岁老人人数是其他日本社区的40倍，这可能是由于热量限制（冲绳岛成人和儿童的卡路里摄入量分别比大陆同行人低20%和40%）。²⁰ 20年前，一项小型研究表明，与同等数量的对照志愿者相比，60名健康老年人在三年内平均每天摄入1500千卡的热量，显著降低了住院率和死亡率。²¹

五、人体热量限制可降低疾病风险

有越来越多的证据表明，热量限制可以减少疾病的危险因素，这可能对健康有直接影响（并间接增加寿命）。一些观察性研究跟踪了热量限制对瘦肉型健康人的影响，并证明适度热量限制（热量摄入比正常水平减少22-30%）可改善心功能，减少炎症标志物（C反应蛋白、肿瘤坏死因子[TNF]），降低心血管疾病的危险因素（低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血压升高）并降低糖尿病的危险因素（空腹血糖和胰岛素水平）。健康人的^22-25 热量限制也与循环中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和环氧化酶II（COX-2）的降低有关，²⁶所有这些因素表明可能某些癌症的风险降低。流行病学数据显示，血浆IGF-1浓度越高，患乳腺癌、前列腺癌、结肠癌的风险越高。²⁹ COX-2除了在炎症中的作用外，还能促进肿瘤的生长和扩散。^30-32

综合评估减少能量摄入的长期效应（CALERIE）³³的初步结果再现了啮齿动物和猴子对热量摄入的许多代谢和生理反应。³⁴为了更好地阐明热量代谢对人类的影响，美国国家老龄研究所（NIA）正在赞助一项多地点随机人体临床研究，以评估非肥胖但超重的健康个体两年热量限制的安全性和有效性。Pennington-CALERIE小组的研究人员对48名超重（平均体重指数[BMI]27.5）的中年人（平均年龄37岁）进行了为期6个月的跟踪调查，采用了以下四种方案之一：

1）25%的热量限制（CR组）；

2）12.5%的CR加上12.5%的运动热量消耗（CREX组）；

3） 非常低热量饮食（890千卡/天），直到体重减轻15%，然后是足够热量的饮食来维持体重（VLCD组）；

4）空白对照组。

不足为奇的是，三个干预组的体重、内脏（腹部）脂肪和脂肪细胞体积均减少^35,36，肝脏脂肪沉积也减少³⁷。CR组和CREX组之间的脂肪损失无显著差异（总脂肪24%，27%的内脏脂肪）。³⁸三个干预组的DNA损伤都有所减少。³⁹然而，只有CR和CREX组能够改善两个长寿指标（体温降低和空腹血浆胰岛素降低），以及降低心血管危险因素（LDL-C、甘油三酯和血压）。C-反应蛋白仅在CREX组降低。⁴⁰ CR组和CREX组的循环甲状腺激素（T3）浓度较低。⁴¹在CR条件下，循环甲状腺激素和体温降低表明身体对较低能量摄入和消耗的正常适应；在其他人类和动物热量限制中也观察到类似的T3和代谢率降低研究⁴².CR组还表现出线粒体数量（能量产生的细胞部位）的增加，以及表明线粒体生物发生的两个基因（TFAM和PGC-1α）的表达增加，新线粒体的形成。⁴³线粒体丧失和功能障碍可能是衰老过程中一些最有效的作用。⁴⁴

华盛顿大学的CALERIE研究也观察到了类似的结果，研究对象是一群50-60岁的非肥胖超重（平均BMI27）的志愿者，他们在接受热量限制治疗一年后（三个月16%热量限制后9个月的20%热量限制）或等量能量消耗的运动训练（即消耗每日热量摄入的20%）。⁴⁵ 热量限制改善心血管参数（左心室舒张功能，舒张压和收缩压），降低C反应蛋白和胰岛素抵抗，降低循环甲状腺激素T3⁴⁸和空腹血浆胰岛素。⁴⁹

在第二组的热量限制中，老年志愿者人口并非没有一些负面结果：与单纯运动组相比，热量限制提高了肌密度，肌力度和有氧代谢能力。^50,51 在研究的第三个月可以观察到，热量限制组在脊柱、髋关节和股骨（转子间）的骨密度（BMD）损失也明显高于单纯运动组或对照组。⁵²值得注意的是，在年轻的CALERIE研究组中，在第6个月时，各组的BMD没有显著差异。⁵³ 有氧能力和骨密度的潜在损失强调了运动在热量限制方案中的重要性。

塔夫茨大学Jean-Mayer美国农业部人类营养中心的CALERIE小组比较了29名健康超重成年人的热量限制饮食组成（高血糖与低血糖负荷）的影响，这些成年人在6个月内限制摄入30%的热量，然后在另外6个月内自我监测限制摄入。两组的临床指标（空腹血清甘油三酯、胆固醇、胰岛素）在6个月和12个月时均显著降低，但组间无差异。⁵⁴高血糖（HG；60%的热量来自碳水化合物）和低血糖（LG；40%的热量来自碳水化合物组，但LG组明显减少了更多的脂肪质量，保留了更多的无脂肪质量。⁵⁵在热量限制方案的前六个月，LG组的C反应蛋白（CRP）下降幅度也更大。⁵⁶虽然这些数据表明，能量摄入的总体减少，而不是饮食组成，可能是减肥及其相关CR健康益处的更重要决定因素，但它确实表明LG饮食的额外益处。就其本质而言，LG饮食可以限制餐后（“餐后”）血糖升高；有助于维持餐后2小时的目标水平<140毫克/分升，国际糖尿病联合会认为这可能会降低多种疾病的风险，包括癌症、认知障碍、心血管疾病，以及视网膜病变。⁵⁷

一项随机临床试验研究了两年的热量限制对新陈代谢和氧化应激的影响。完成试验的53名受试者在登记时身体健康，体重正常或略超重；34名受试者属于热量限制组，给予详细的指导和支持，帮助他们在保持足够营养摄入的同时实现每日热量摄入减少25%；19名受试者属于对照组，指示他们不要大幅度改变饮食。

在两年结束时，热量限制组的平均热量减少了14.8%，平均体重减轻了19.1磅，主要是由于脂肪的减少。此外，在一年和两年的热量限制后进行的测试中发现，静息能量输出显著下降，特别是在睡眠期间。虽然这种减少的部分原因可能是由于体重减轻导致代谢活性组织减少，但其中大部分相当于每天80-120卡路里的热量超过了预期结果。在以前的减肥研究中已经注意到这种能量输出减少超过单纯减肥所能解释的现象，这种现象被称为代谢适应。代谢适应被认为是向更有效的能源利用的转变。

重要的是，热量限制组的氧化应激指标得到改善。这种效应在一年后被注意到，并持续了两年。氧化应激的降低与热量限制和代谢适应的程度有关。有人提出，通过更有效的代谢活动减少有害自由基的产生是限制热量和延长寿命之间的联系。这一理论得到了当前研究结果的支持。¹⁸⁵

六、热量限制的机制

尽管有很多理论，但热量限制的发病机制尚未完全确定。可能的机制包括防止氧化损伤、增加细胞修复、减少分解代谢性细胞因子的产生，如炎症分子TNF和白细胞介素-6（IL-6），以及增加能量（ATP）的产生。⁵⁸

衰老的自由基理论提出，在正常代谢过程中累积的氧化损伤损害细胞功能并导致衰老。^59,60观察到热量限制抑制脂质、DNA和蛋白质的氧化损伤，支持抗氧化作为热量限制机制的作用。^61-64内源性抗氧化剂（谷胱甘肽）水平在动物模型中，抗氧化酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽-S-转移酶）也受到热量限制的保护，不受年龄相关性衰退的影响。^65-67热量限制还刺激DNA修复。⁶⁸

虽然炎症是一个复杂的、精心策划的过程，旨在限制损伤和促进修复，但不受控制或慢性炎症可能产生相反的效果；慢性炎症与一系列与年龄有关的疾病有关。与年龄相关的促炎酶、细胞因子和粘附分子的产生也可能通过活性氧和氮物种（ROS和RNS）的增加以及随后的氧化损伤而加速衰老。在细胞培养和动物模型中，热量限制通过抑制促炎蛋白（白细胞介素1B、6和TNF）和前列腺素（E2、I2）的产生而减弱炎症反应。⁶⁹ 热量限制降低了大鼠和人类中炎症酶COX-2的活性^70，71并抑制大鼠COX衍生自由基的产生。⁷²

自噬是细胞损伤的主要修复过程，⁷³与长寿的积极作用有关。⁷⁴在自噬过程中，细胞内成分，如受损或不必要的细胞机械或聚集的蛋白质，被称为自噬体的细胞器吞噬，并在溶酶体（消化细胞废物的细胞器）内降解。自噬也是营养缺乏期间细胞存活的一个重要机制。⁷⁵最近的研究表明，大鼠中与年龄相关的自噬减少被热量限制延缓。^76,77

研究表明，热量限制可以提高线粒体能量产生的效率，同时减少活性氧的产生，活性氧是这一过程的副产品。^78,79

在遗传水平上，热量限制已被证明能刺激参与营养感应和胰岛素信号传导的多种因子的产生，尤其是蛋白质PGC-1α和SIRT1。PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α）是线粒体生物发生的主要调控因子。在其众多功能中，PGC-1α促进（上调）细胞核中编码线粒体酶的基因的表达。⁸⁰此外，PGC-1α刺激线粒体DNA的复制，这是线粒体生物发生的必要步骤。^81,82酶SIRT1是sirtuin基因家族的创始成员，在过去的十年中，SIRT1作为一种“代谢传感器”，可以增加线粒体的活性，⁸³改善葡萄糖耐量，⁸⁴延长实验模型的寿命。⁸⁵ 热量限制还可以减少mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）的产生，mTOR是一种对胰岛素和IGF-1水平作出反应的酶，用于控制胰岛素的分泌细胞生长和分裂。mTOR在许多癌症中异常升高，⁸⁶已发现其抑制作用可减缓酵母、线虫和小鼠的衰老。⁸⁷

热量限制可以减弱伴随衰老过程的一些有害的基因表达变化。大鼠的衰老伴随着与炎症和应激增加、细胞凋亡和DNA复制减少相关的基因表达的变化；热量限制逆转了许多这些变化。⁸⁸ 热量限制降低了炎症关键介质核因子-κB（NF-kB）的表达。NF-kB感知细胞威胁（如自由基或病原体），并通过激活其他炎症基因作出反应。在衰老过程中，许多组织中的NF-kB活性增强。⁸⁹通过减少NF-kB，热量限制反过来减少其他促炎基因的表达，包括IL-1B、IL-6、TNF-α、COX-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。⁹⁰

试图解决热量限制在延长寿命和促进健康方面看似不同的机制表明，一个统一的过程，称为兴奋，也可能在起作用。⁹¹兴奋被经典地描述为一种现象，在这种现象中，对化学或物理因素的反应因其强度的不同而不同⁹²；例如，细胞对热量限制（低强度）反应阳性，而对饥饿（高强度）反应阴性。在衰老的背景下，兴奋的特点是细胞对轻度应激的有益反应，刺激维持和修复过程。⁹³通过这种方式，显著、持续地减少低于某一阈值的热量可能会激活一些感觉营养缺乏的基因（如sirtuins，PGC-1α, or mTOR)，它可以增加或减少细胞的生长，修复或抑制炎症。

七、用最佳营养实行能量限制

尽管热量限制在过去被定义为热量摄入减少30-40%（由每日能量消耗决定），但没有热量限制的“官方”定义，⁹⁴较新的调查显示，限制较少的热量摄入仍然可以产生热量限制益处。根据我们目前对热量限制的了解，它的定义可能有朝一日不仅仅是基于一个限制性的“值”，而是预期的基因表达模式和生理变化的结合。如上面的例子所示，热量限制方案在一系列热量摄入和持续时间内显示出显著的结果，包括运动和不包括运动。极低热量摄入（仅550千卡/天）在非常短的时间内（6周）使用，肥胖者的结果显著，胰岛素敏感性增加35%；C反应蛋白降低一半，肝甘油三酯降低60%。^95,96然而，长期维持极端热量限制，例如，6个月45%的热量限制导致了一些负面副作用，包括贫血、肌肉萎缩、神经功能缺损、水肿。⁹⁷尽管综合CALERIE研究设计的热量限制为16-25%，并且证明了短期的成功；当考虑到依从性时，两组患者的热量限制实际程度可能接近11.5%。⁹⁸

进食频率对热量限制并不重要，至少在动物模型中是这样。啮齿类动物的寿命延长，进食频率从每天6次到每周3次不等。^99,100 “每隔一天喂食”（EOD），最初被认为与热量限制不同，实际上可能是轻度热量限制，并显示出较低的糖尿病发病率，空腹血糖和胰岛素浓度较低。¹⁰¹进食频率是否影响人类热量限制的益处尚不清楚。从每隔一天喂食到热量限制，在非肥胖人群中，观察到每餐摄入一次低密度脂蛋白胆固醇对维持正常体重的作用，而在肥胖人群中，每餐摄入一次低密度脂蛋白胆固醇对维持正常体重的作用并不显著。¹⁰³

热量限制计划的持续时间取决于其预期结果。尽管人类无法获得控制寿命的数据，但可以想象，根据人类的观察数据和丰富的动物研究，通过热量限制延长寿命需要一生的保证。然而，即使在CALERIE研究的短时间内（6-12个月），也可以观察到体脂质量、心血管疾病和糖尿病风险的降低，某些延缓衰老的标志物，如线粒体生物发生和DNA氧化损伤的减少。即使是短时间（21-48天）的禁食或热量/饮食限制（如宗教禁食）也会对血脂、胰岛素敏感性和氧化应激的生物标志物产生有利影响。^104,105基因表达数据也证实了短期热量限制，其中年龄相关基因的表达改变，包括炎症、凋亡和DNA表达的改变，仅在小鼠热量限制 4周后即可观察到。¹⁰⁶

虽然没有明确的热量限制饮食组成，但潜在的热量摄入的显著减少需要消耗营养密集的食物，并避免从白面粉和精制糖等食物中摄入“空”热量。此外，还必须仔细监测维生素、矿物质、必需脂肪酸和必需氨基酸等必需微量营养素的摄入量，必要时补充到饮食中。即使是精心选择的热量限制饮食也可能营养不全；在对四种流行的、已发表的饮食计划（包括NIH和美国心脏协会推荐的“短跑饮食”）的研究中，发现平均只有43.5%的RDI足够27种必需微量营养素的值，其中有15个有缺陷。¹⁰⁷虽然饥饿感无法在专用热量限制饮食中消除，但有一些饮食策略可以减少饥饿感，如充足的纤维消耗（在CALERIE研究中，将纤维摄入量增加到35克/天对饱腹感和对CR方案的依从性有显著影响）¹⁰⁸和“快速”蛋白质的消耗，如乳清，很快就会被吸收，很快就会发出饱腹感的信号。^109,110

八、热量限制模拟物

长期保持显著减少的热量摄入是非常困难的。很少有人愿意将他们的卡路里消耗量减少30-40%以满足经典的热量限制定义，¹¹¹甚至人类干预中使用的限制性较小的方案（16-25%）也没有得到完全遵守。¹¹²寻找热量限制的替代品或补充物涉及鉴定或开发模仿与热量限制相关的一些生理或基因表达变化的化合物，无需降低热量摄入或体重减轻。虽然许多化合物可以被广泛地解释为热量限制模拟物，但热量限制模拟五的一个更集中的定义是一种化合物或干预，它模拟热量限制的代谢、激素或生理效应，而不减少长期的食物摄入，同时刺激维持和修复过程，对长寿和减少与年龄有关的疾病产生类似热量限制的作用。¹¹³

姜黄素、绿茶、银杏

一些化合物作为标准物质进行了研究，在动物模型中取得了令人鼓舞的初步结果。四氢姜黄素（姜黄素的一种代谢物）和绿茶多酚在小鼠的平均寿命和最长寿命方面都有增加。¹¹⁴当小鼠在第13个月接受治疗时（如果晚些时候服用，治疗对寿命没有影响），以绿茶提取物为例，观察到了这种影响，治疗对体重没有影响。一项关于银杏叶对雄性Fischer大鼠认知行为的调查显示，与对照组相比，平均寿命意外地、在统计学上显著增加（26.4个月比31.0个月）。¹¹⁵ NIA衰老干预测试项目，^116,117一项关于长寿化合物的多中心研究，已经确定雷帕霉素^118,119和阿斯匹林¹²⁰在啮齿类动物中具有延长寿命或热量限制模拟活性，目前正在测试其他潜在化合物，包括中链甘油三酯、咖啡酸酯和姜黄素。¹²¹

白藜芦醇和紫檀烯

应激诱导的植物化合物可以刺激其他物种的应激反应，这种跨物种的兴奋被称为异种兴奋。¹²²异种兴奋可能已经进化为动物对即将发生的环境变化（如食物供应中的疤痕）的早期预警，使它们能够相应地适应。这些应激诱导化合物中最常见的是白藜芦醇，它以存在于葡萄皮中而闻名，但在几种植物中却存在可检测的水平。白藜芦醇通过激活sirtuins（SIRT1是人类的同系物）在没有实际营养缺乏的情况下模拟热量限制¹²³，并已被证明可以延长真菌、线虫、苍蝇、鱼类和小鼠的寿命。¹²⁴ SIRT1还抑制NF-kB（以及炎症细胞因子和酶NF-kB激活），使白藜芦醇具有抗炎活性在细胞培养和动物模型中。^125-127高剂量白藜芦醇降低健康人体志愿者的IGF-1水平，这是一种化学预防活性，也与热量限制有关。¹²⁸紫檀烯，一种蓝莓中白藜芦醇的甲基化类似物，以类似热量限制的方式减轻炎症，减少细胞培养中NF-kB信号和COX-2活性。^129,130

非瑟酮、槲皮素和茶黄素

其他植物源性多酚化合物（如儿茶素、姜黄素或类黄酮）也可能具有异种兴奋活性；有人认为，食用植物化学物质对健康的大部分益处可能不是来自其抗氧化特性，而是通过应激反应途径的类热量限制调节。¹³¹非瑟酮、槲皮素、原花青素和茶黄素是具有固有的断链抗氧化化学成分的化合物的例子，但似乎产生深远的健康作用与他们淬灭自由基的能力无关。非瑟酮和槲皮素都被证明可以激活SIRT1¹³²，他是热量限制中的一个核心活动因子。在体外，非瑟酮，像热量限制一样，减少mTOR信号，¹³³Nf-kB激活和COX-2基因表达，¹³⁴和激活的抗氧化和解毒基因途径（Nrf2）。¹³⁵非瑟酮也被证明可以延长酵母菌¹³⁶和果蝇的寿命。¹³⁷槲皮素，除了葡萄籽中的原花青素外，还被证明可以减少炎症细胞因子的产生，以及血管内皮生长因子（VEGF）的表达，¹³⁸这可能会阻止肿瘤招募血管。在热量限制下，同样的化学保护活性也在大鼠体内观察到。¹³⁹茶黄素是红茶中的黄烷-3-醇，在茶叶氧化（发酵）过程中产生。除了在体外和小鼠中抑制NF-kB和炎性细胞因子¹⁴⁰并诱导癌细胞凋亡外，¹⁴¹茶黄素还刺激无脊椎动物和哺乳动物细胞中的长寿因子FOXO1。¹⁴²

烟酰胺核糖

烟酰胺核糖是另一种天然存在的化合物，可能作为一种热量限制模拟物。它是维生素B3的来源和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的前体，NAD+是一种参与多种生物过程的分子。NAD+是NAD的重要生物活性形式之一，是sirtuins蛋白（包括SIRT1）活化所必需的，SIRT1调控细胞代谢和DNA转录。^175-177 NAD+水平随着年龄的增长而降低，导致sirtuin活性降低。这可能导致细胞核和线粒体功能障碍，以及一系列与年龄相关的疾病。^177,178像热量限制和运动一样，烟酰胺核糖可以增加NAD+水平和激活SIRT1，并可能能够预防或逆转与年龄相关的线粒体和代谢功能障碍和疾病。^177-180在培养的酵母细胞中，补充烟酰胺核糖体可提高NAD+水平，延长寿命而不限制热量。¹⁸¹即使在高脂肪饮食的小鼠中，也发现补充烟酰胺核糖体可提高NAD+水平和SIRT1活性，并与积极的代谢效应相关，包括体重增加较少，提高运动能力，减少肝脏脂肪。¹⁷⁹

二甲双胍和肉桂

糖调节剂二甲双胍可引起长期热量限制小鼠中发现的许多基因表达变化，特别是可降低伴侣蛋白的表达；一组蛋白质，除了其其他功能外，还可减少凋亡（受损或恶性细胞的自毁）并促进肿瘤的发生。¹⁴³二甲双胍增加了线虫的平均寿命。¹⁴⁴在多项研究中，二甲双胍与相关的抗糖尿病双胍药物苯甲双胍和二甲双胍一起，使小鼠的平均寿命延长了37.9%，最大寿命延长了26%，同时显著降低了乳腺肿瘤的发生率和大小。¹⁴⁶然而，这些对自发肿瘤发生率的影响仅限于雌性动物。¹⁴⁷二甲双胍的热量限制作用可能是由于对胰岛素或IGF-1信号的影响。这一机制也可以解释糖调节草本植物肉桂（肉桂皮）在线虫体内的寿命延长特性。¹⁴⁸

绞股蓝和橙皮苷

大量研究发现，二甲双胍可以诱导一种类似热量限制的状态，激活一种称为单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）的关键酶。这种影响葡萄糖代谢和脂肪储存的酶被称为“代谢主开关”，因为它控制着许多与从食物中提取能量以及在全身储存和分配能量有关的途径。^144,157-162

绞股蓝（Gynostemma pentaphylum，绞股蓝）在亚洲医学中用于促进长寿。¹⁶³绞股蓝的长寿效应似乎部分归因于其激活AMPK的能力。¹⁶¹对人类补充绞股蓝的研究表明，在限制热量方面也有效果，如改善葡萄糖代谢和减轻体重，腹部脂肪和总脂肪。^{112,162,164,165}其他研究发现，绞股蓝显著提高胰岛素敏感性，这一机制也在对热量限制^35,104,166的研究中观察到

橙皮苷和相关黄酮类化合物存在于多种植物中，尤其是柑橘类水果，尤其是它们的果皮中。^167,168橙皮苷的消化产生一种称为橙皮苷的化合物以及其他代谢物。这些化合物是强大的自由基清除剂，具有抗炎、胰岛素增敏和降脂活性，¹⁷⁰来自动物和体外研究的发现表明，橙皮苷对血糖和血脂水平的积极影响可能部分与AMP活化蛋白激酶（AMPK）途径的激活有关。^171-173越来越多的证据表明，橙皮苷可能有助于预防和治疗一些与衰老相关的慢性疾病。¹⁶⁹

橙皮苷可能通过激活AMPK信号通路来保护糖尿病及其并发症。巧合的是，二甲双胍也激活了糖尿病。在对24名糖尿病患者进行的为期6周的随机对照试验中，每天补充500毫克橙皮苷可改善血糖控制，增加总抗氧化能力，减少氧化应激和DNA损伤。¹⁷⁴使用尿橙皮苷作为膳食橙皮苷的标记物，另一组研究人员发现，与摄入橙皮苷水平最低的人相比，摄入橙皮苷水平最高的人在4.6年内患糖尿病的风险降低32%。¹⁸²

在一项随机对照试验中，24名患有代谢综合征的成人每天服用500毫克橙皮苷或安慰剂治疗3周。在一段洗消期后，用橙皮苷和安慰剂重复试验。橙皮苷治疗改善内皮功能，这可能是其有益于心血管系统的一个重要机制。与安慰剂相比，补充橙皮苷还导致炎症标志物高敏C反应蛋白（hs-CRP）的中位水平降低33%，总胆固醇、载脂蛋白B（ApoB）和血管炎症标志物的水平显著降低。¹⁷²有证据表明存在血管功能障碍的成人，每天450毫克橙皮苷补充6周可降低血压，减少血管炎症标志物。¹⁸³随机分为两组，一组患者接受为期4周的橙皮苷治疗，另一组患者接受为期4周的安慰剂治疗。服用橙皮苷的患者在高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平、血管炎症标志物、脂肪酸和葡萄糖代谢方面有显著改善。¹⁸⁴

鱼油

鱼油虽然不是热量限制模拟物，但似乎能提高热量限制在预防自由基损伤方面的功效；在小鼠中，用40%热量限制喂养鱼油可协同减少硫代巴比妥酸反应物质（TBARS，脂质过氧化的标记物），并且在减少炎症标记物（COX-2和iNOS表达）方面比仅仅热量限制或者是鱼油更有效。¹⁴⁹

支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）表现出一些类似热量限制的性质，特别是与线粒体生物发生有关。亮氨酸增加了培养的人心肌细胞（肌肉细胞）的线粒体质量，并激活了与热量限制相关的基因（PGC-1α和SIRT-1）。¹⁵⁰使用所有三种BCAAs的混合物在小鼠心肌细胞中观察到个热量限制基因表达升高。¹⁵¹ BCAAs还延长了酵母菌¹⁵²和小鼠¹⁵³的寿命高于正常饮食水平。类似地，吡咯喹啉醌（PQQ），一种细菌电子载体154和几种细菌酶（和至少一种哺乳动物酶）¹⁵⁵的辅助因子，通过激活热量限制基因PGC-1α来增加培养的小鼠肝癌细胞中的线粒体DNA含量和刺激氧呼吸（两者都指示生物发生）。¹⁵⁶

关于热量限制你需要知道什么

热量限制（CR）是从基线水平显着，持续减少热量摄入的一种方法，是对各种动物和非人类灵长类动物进行寿命和健康期延长的最彻底，最成功的研究方法。

在许多情况下，动物模型中的热量摄入减少30％至40％，导致寿命增加40％或更多。

尽管尚无直接的人类证据表明CR可以延长人的寿命，但NIA资助的CALERIE研究结果显示，中度CR可以显着降低疾病（心血管疾病，糖尿病，某些癌症）的危险因素。

人体热量限制可降低空腹胰岛素水平并降低静息体温，这是逆转衰老的两个生物标记。

虽然CR传统上被定义为长期减少30-40%的热量，但在较短的时间内（几周至几个月），在较少限制的热量减少（16-25%）时，观察到一些CR对人类健康的好处。

CR可能通过减少氧化损伤，增加细胞修复，降低炎性细胞因子的产生或通过兴奋作用（一种可能刺激细胞保护的轻度压力）起作用。

几种化合物可以模拟热量限制的作用，而无需减少卡路里。 这些包括白藜芦醇，二甲双胍，绿茶多酚，阿司匹林，PQQ和支链氨基酸。

本文提出了许多问题，这些问题可能会随着新数据的出现而发生变化。 我们建议的营养或治疗方案均不用于确保治愈或预防任何疾病。Piping Rock健康研究院没有对参考资料中包含的数据进行独立验证，并明确声明对文献中的任何错误不承担任何责任。

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