骨质疏松症：异黄酮、钙镁、胶原蛋白

目  录

1.概述

2.引言

3.骨质疏松症的真相：多种原因，多个目标

4.症状和诊断测试

5.常规治疗和相关风险

6.骨质疏松症的预防和治疗方案

7.参考文献

1.概述

摘要和速览

1. 骨质疏松症正在削弱骨骼的强度，它增加了骨折的风险。医生可以测试骨密度，通常老年妇女尤其容易患骨质疏松症。

2. 该文章将帮助您了解骨质疏松症的原因以及应该采取的可能有助于增强骨骼的措施。营养丰富的饮食和多做运动对骨骼健康很重要。如果医生认为有必要，也可以辅助药物帮助。

3. 由于激素在骨骼健康中起着重要作用，因此与医生合作使用相同的生物激素替代疗法可能有助于保持骨骼健康。补充维生素D和K对骨骼健康也很重要。

什么是骨质疏松症？

骨质疏松症是骨量或骨密度降低的一种疾病。骨骼是不断吸收和重塑的生物组织，当吸收的骨头多于重组的骨头时，就会导致骨质疏松。

过去，人们认为骨质疏松症是由衰老女性独有的女性荷尔蒙水平下降引起的，主要用雌激素治疗。如今，医学界开始认识到骨质疏松症并不那么简单，它也影响男性，并且是由多种因素引起的，包括荷尔蒙失衡，血糖升高，氧化应激和炎症。

异黄酮和维生素K等自然干预措施可能有助于维持骨骼健康，并预防骨质疏松症的发展。

骨质疏松的原因和危险因素有哪些？

• 性别-女性更容易患骨质疏松症

• 高龄

• 家史

• 超重/体重不足

• 久坐不动的生活方式

• 激素失衡

• 胰岛素抵抗/高血糖

• 维生素和矿物质摄入不足

• 慢性压力和抑郁等

骨质疏松的症状和体征是什么？

• 身高下降

• 贵妇式驼背

• 骨折

注意：骨质疏松症通常是无症状的，直到发生严重的骨折才被发现。因此，必须采取一些措施防止疾病发展。

骨质疏松症的常规药物有哪些？

• 激素替代疗法（HRT）

• 由于罹患乳腺癌，中风和心脏病的风险增加，传统的HRT不再受欢迎

• 其他激素疗法包括针对女性的选择性雌激素受体调节剂（SERM）和针对男性的睾丸激素治疗

• 双膦酸盐（例如Actonel，Fosamax）可防止骨密度进一步降低

• 补充钙和维生素D

什么是骨质疏松症的新兴疗法？

• 干细胞疗法

• 荷尔蒙替代疗法

哪些自然干预措施可以帮助预防骨质疏松症？

• 异黄酮。异黄酮通常来自大豆，通常被称为植物雌激素，其作用与HRT类似。在动物模型中已显示出几种异黄酮有助于增加骨矿化和强度，同时减少骨吸收。

• 维生素K。维生素K对骨骼强度至关重要。低维生素K状态与骨矿物质密度降低和骨折风险增加有关。

• 维生素D和钙。通常建议维生素D和钙用于骨骼健康。维生素D会触发钙的吸收并沉积在骨骼中，而钙会增加骨骼的硬度。

• 镁。镁可调节钙的转换，许多老年人都有此缺陷。补充镁减少骨得转换，有利于骨形成而不是再吸收。

• 二氧化硅。二氧化硅是地壳的组成部分，它对骨骼形成和健康也很重要。在钙和维生素D方案中添加二氧化硅可改善骨蛋白的产生。

• 胶原蛋白。胶原蛋白可为骨骼提供必要的抗张强度。胶原钙螯合物被开发出来，并且已经显示出可以改善骨矿物质的密度和股骨的骨强度。

• 维生素E和维生素C。氧化应激是导致骨质疏松的重要因素。维生素E和C是抗氧化剂，在骨骼发育和矿化中起重要作用。已显示两种维生素的补充有助于防止老年男性和女性的骨质流失。

• Omega-3脂肪酸。ω-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）可能会降低骨吸收细胞的活性，增加骨形成细胞的活性并改善钙平衡。食用高omega-3脂肪酸和/或补充营养的鱼类可改善骨骼健康的多种指标。

• 其他可能支持骨骼健康并有助于预防骨质疏松的自然干预措施包括补充硼，姜黄素，白藜芦醇，槲皮素，小檗碱和啤酒花。

2.引言

骨质疏松症定义为骨量或骨密度的减少，长期以来被视为老龄女性所独有的疾病，并且已主要使用共轭马雌激素（CEE）进行治疗，以期减轻在更年期期间发生的内源性女性激素水平的下降（Leong 1998，Wylie 2010）。令人遗憾的是，关于骨质疏松症的许多传统见解都存在缺陷。很明显，骨质疏松症（像许多与年龄有关的疾病一样）不是一种具有特定原因而影响特定人群的疾病。相反，它是由一系列相互关联的因素共同驱动的多方面疾病，因此必须加以调查研究，以实现最佳的预防和治疗（Clarke 2010）。

今天，我们意识到骨质疏松症不仅影响妇女的生活，而且影响男人的生活。受疾病影响的人中，有三分之一是男性（截至2011年，其中约280万人），而且这一数字可能会随着人口老龄化而增长（Cawthon，2011； Kawate，2010； Nuti，2010）。确实，每四个男人中就有一个在其一生中会遭受骨质疏松性骨折（Ahmed 2009）。由于传统医生对男性骨质疏松的患病率认识缓慢，结果导致其诊断通常比女性迟得多，这使得疾病在被发现之前就已经发展到晚期。（Kawate 2010）。

科学进步表明，骨质疏松症的病因不仅源于激素失衡，还源于氧化应激，血糖升高，炎症以及代谢综合征的组成部分（Clarke 2010，Confavreux 2009，Lieben 2009； Zhou 2011）。

主流医学忽视了微量营养素在骨骼健康中的关键作用。例如，关于维生素K的新兴研究中，通过揭示维生素K与维生素D一起参与骨骼健康和动脉粥样硬化而引起了极大的科学兴趣，因此表明了骨质疏松症与骨骼健康密切相关（Baldini 2005，Abedin 2004）。实际上，这两个条件可以看作是彼此的镜像（McFarlane 2004，D'Amelio 2009）。骨质疏松症的特征是钙从骨骼中流失，使骨骼从健康的硬状态转变为患病的柔软状态。另一方面，动脉粥样硬化的特征是过多的钙流入动脉壁，使它们从健康的柔性状态转变为疾病的僵硬状态。

同样，男性和女性对骨质流失的低估贡献者是晚期糖基化终末产物（AGE's），即一种高血糖的副产物。AGE与骨骼中的蛋白质相互作用，导致矿化受损，破骨细胞（骨吸收细胞）的数量增加。此外，AGE通过激活一种称为RAGE的特殊受体来促进血管钙化，该受体将钙吸收到血管平滑肌细胞中，导致动脉硬化。血糖升高，骨质疏松和动脉粥样硬化之间的这种关系包含了一种恶性循环，其以大多数主流医生所不知道的方式将疾病与疾病联系起来（Tanikawa 2009; Franke 2007; Hein 2006; Zhou 2011）。

诸如Actonel或Fosamax之类的药物已显示出有限的成功，并伴有一些潜在的严重副作用，包括房颤和下颌骨坏死（Jager 2003，Howard 2010）。这些药物主要通过抑制负责分解骨组织的细胞起作用，但忽略了导致骨质疏松的其他多种因素（Roelofs 2010，Varenna 2010）。尽管这些药物确实会增加骨骼密度，但人们对它们破坏自然的再生和吸收循环（这对骨骼强度很重要）的认识却很有限（Abrahamsen 2010）。

基于人体与周围环境以及支持骨骼健康的营养素之间的微妙关系，一种综合性的方法显然更具意义（Confavreux 2009，Hanley 2010）。这种认识导致人们意识到营养和矿物质补充剂的巨大潜力，以及在预防和管理骨质疏松症方面的激素优化。骨质疏松症的复杂性使得有必要整合药物、营养和生活方式干预措施，以保持骨骼健康直至成年。

3.骨质疏松症的真相：多种原因，多个目标

我们大多数人都认为我们的骨头就像一块石头或坚硬的贝壳。但是，骨骼是一种活体组织，随着对环境中不断变化的力量的反应而不断进行拆除和更新（Martin 2009； Body 2011）。骨骼也是人体中各种生物过程所需钙的主要储存库（de Baat 2005）。如今，骨骼已被公认为是一种内分泌器官，其分泌的化合物在体内的功能类似于激素（Kanazawa 2010）。

我们的骨骼由蛋白质基质中的钙盐晶体制成。称为成骨细胞的特定细胞产生基质并吸引钙化合物形成新的骨骼，而称为破骨细胞的另一组细胞吸收骨组织，以响应重力和肌肉的拉力而形成新的形状和结构。这种重塑过程有助于修复日常活动导致的微损伤，并防止旧的脆弱骨的积聚（Martin 2009，Mitchner 2009，Body 2011）。

在最简单的水平上，当吸收的骨头多于形成的骨头时，就会发生骨质疏松症（Banfi 2010，Chang 2009）。造成骨质疏松的原因有多种，包括营养欠佳，与年龄相关的荷尔蒙失调和缺乏负重运动等（Body 2011）。

久坐不动的生活方式

最早的生活方式因素可能是缺乏负重锻炼，多达20％的年轻或中年妇女已经有与脊椎骨丢失有关的异常脊柱弯曲，这种情况只会随着年龄的增长而恶化（Dwyer 2006年，卡特勒（1993）。久坐不动的生活方式减少了骨骼需要的持续不断的力量，以继续其正常的重塑过程（Akhter，2010年）。研究表明，经常运动的男女患骨质疏松症和骨折的风险要低得多（Ebeling 2004，Englund 2011）。

生命激素

诸如雌激素和睾丸激素等重要激素可促进骨骼形成并调节骨骼吸收，当这些激素水平下降时，就会发生骨质疏松症。在青春期，骨骼的产量急剧增加，导致青少年时期的生长突增。这种作用似乎主要由男孩和女孩中的雌性激素（“雌”激素）驱动（Gennari 2003，Clarke 2009）。青春期即将结束时，雄性激素即“雄”激素在男女中均增加。雄激素激增融合了骨生长板，结果是骨骼不再伸长。成年人通常保持稳态平衡，其中新的骨骼形成几乎等于骨骼吸收。

在整个成年期和中年早期，性激素也基本保持稳定（Clarke 2009）。但是，大约35岁以后，体内的骨骼总量开始减少。在女性中，中年雌激素水平急剧下降，且该过程从绝经开始就发生了。在绝经后妇女中，由于破骨细胞的骨吸收超过了成骨细胞已经减少的新骨形成，因此骨头从骨的内表面和外表面都丢失了。然而，在男性中，骨骼外表面上的新骨形成与内表面上的吸收保持同步的时间更长（Seeman 1999）。这种明显的联系可能解释了以下事实：骨质疏松症长期以来一直被认为是女性特有的问题。并且可能解释了男性比女性晚十年开始患有骨质疏松症骨折的事实（Hagino 2003），但是涉及类似的因素（Ducharme 2009）。

男性和女性对骨矿化的基本控制是由雌激素介导的这一发现，不仅增强了我们对男性骨质疏松症如何发生的认识，而且对我们如何预防和治疗骨质疏松症具有重大意义（Gennari 2003）。

性激素结合球蛋白（SHBG）

SHBG是一种主要在肝脏中产生的蛋白质，用于结合雌激素和睾丸激素（Nakhla 2009）。长期以来，众所周知，两性中雌激素水平的下降是导致骨骼矿物质流失的重要原因。现在，专家们认识到，随着年龄的增长，SHBG的稳定增加与男性和女性的骨质流失和骨质疏松症直接相关（Hofle 2004，Lormeau 2004）。通常，SHBG含量越高，可用于骨骼健康的雌激素就越少。

有证据表明，SHBG分子本身在体内起着另一个关键作用：将重要信号传递到心脏，大脑，骨骼和脂肪组织，以确保其最佳功能（Caldwell 2009）。细胞表面甚至还有一个特殊的SHBG受体分子，其功能与无处不在的维生素D受体蛋白非常相似，可帮助细胞相互交流（Adams 2005，Andreassen 2006）。换句话说，SHBG本身的功能很像激素。

新的研究发现SHBG及其细胞表面受体在骨质流失中具有直接作用（Hoppe 2010）。这种联系是如此紧密，以至于一些专家现在建议对SHBG进行常规测量，以此作为预测骨质疏松症严重程度的有用新标记（Hoppe 2010）。

胰岛素抵抗，血糖和糖基化

骨骼起内分泌器官的作用，类似于激素（Kanazawa 2010）。健康生产骨基质蛋白可提高其他组织的胰岛素敏感性（Kanazawa 2010，de Paula 2010）。相反，患有胰岛素抵抗的代谢综合征患者的骨质较差，患骨质疏松性骨折的风险增加（Hernandez，McClung 2010）。代谢综合症也提高了SHBG水平，进一步降低了雌激素和睾丸激素的生物利用度（Akin 2009）。

研究表明，晚期糖基化终产物或AGEs与骨质流失有关。当蛋白质与葡萄糖分子相互作用以在体内形成受损的结构时，就会形成AGEs。一项研究检查了骨质疏松骨骼中的蛋白质，以确定是否存在AGEs损伤。目前发现存在越多的AGEs会导致越少的造骨成骨细胞（Hein 2006）。有研究表明，通过维持健康的血糖水平限制AGEs的形成可能会减慢骨质疏松过程（Valcourt 2007）。

氧化和发炎

脂肪酸和其他分子的氧化会产生活性氧，直接或间接损害新骨的形成并促进过度骨吸收（Graham 2009，Maziere 2010）。慢性炎症以类似的方式促进了对现有骨骼的吸收，同时阻碍了新骨骼的正常生产（Chang 2009）。脂肪细胞产生稳定的炎症细胞因子外排，同时降低细胞的胰岛素敏感性。这两个因素都进一步阻碍了正常的骨骼生产（Mundy 2007，Kawai 2009）。

维生素K

为了形成健康且富含矿物质的骨骼，必须生产健康的骨骼基质蛋白（Bugel 2008，Wada 2007）。在过去的十年中，科学家已经意识到维生素K是生产主要骨蛋白骨钙素的重要辅助因子（Bugel 2008，Iwamoto 2006）。维生素K依赖性酶会导致骨钙素发生变化，从而使其与钙化合物紧密结合，从而赋予骨骼以惊人的强度（Bugel 2008，Wada 2007，Rezaieyazdi 2009）。

钙和维生素D

许多其他环境和营养因素也有助于骨质疏松症的逐步形成。维生素D和钙摄入量过低的作用是众所周知的（Cherniack 2008，Lips 2010）。需要足够的钙摄入量以使骨骼健康重塑并预防骨质疏松症。维生素D促进肠道对钙的吸收，并根据人体对其他钙的需求，调节进入和离开骨骼组织的钙量。

微量矿物质

虽然骨骼主要由基质蛋白和钙化合物组成，但少量其他微量矿物质对正常骨骼功能至关重要。这些包括：调节钙运输的镁；可逆转尿液中钙的流失的硅；与其他矿物质和维生素相互作用，还具有抗炎作用的硼等（Aydin 2010 Mizoguchi 2005，Kim 2009，Li 2010，Spector 2008，Scorei 2011）。

骨质疏松症的传统模型预测表明，性激素水平下降的简单恢复以及适量的钙和维生素D的供应应足以预防骨质疏松症。当这些步骤失败时（他们不可避免地发生），传统医学就会提出骨质疏松症一定是衰老的必然结果。

但是，LifeExtension的位点具有更加细微的差别，并包含了有关真正导致骨质疏松的复杂且相互关联的因素的真相。Life Extension建议终身致力于积极的生活方式，并补充有针对性的维生素，矿物质和营养素，以抑制活性氧（ROS），减少炎症，控制肥胖和胰岛素抵抗，促进健康的骨基质蛋白合成并提供足够的微量矿物质支持健康的骨骼。

*骨质疏松的危险因素

像所有慢性和多因素疾病一样，骨质疏松的危险因素很多，它们相互影响。这是我们最需要了解的概要，我们可以采取一些措施将其纳入我们的预防策略。

• 性别-女性比男性更容易患骨质疏松症。这种差异与以下几个原因有关：绝经期雌激素突然流失，女性从较低的骨密度开始，并且比男性更快地流失骨骼，女性的寿命比男性长。

• 年龄-年龄增加与雌激素和睾丸激素的产生下降有关，这增加了骨质疏松症的风险。性激素结合球蛋白（SHBG）的水平随年龄增长而增加，与性激素结合并降低其总生物利用度，这进一步加剧了骨质流失。年龄的增长也意味着更长的总暴露于慢性氧化应激和炎症中，这两者都导致骨质疏松症的发展（Mundy 2007，Maziere 2010，Seymour 2007，Ruiz-Ramos 2010）。

• 种族-高加索人和南亚人患骨质疏松症的风险更高（Dhanwal 2011，Golden 2009）。

• 家族史-髋部骨折的家族史使后代的骨折风险增加了两倍（Ferrari 2008）。

• 雌激素暴露-由于一生中雌激素暴露的减少，青春期晚期或绝经早期的妇女处于较高的风险中（Vibert 2008，Sioka 2010）。

• 眩晕-最近的一些研究表明“良性位置眩晕”（BPV）与较低的骨矿物质密度之间存在关联（Vibert 2008，Jeong 2009，Vibert 2003）。保持平衡的内耳含有可能会在骨质疏松症中受到影响的微小骨颗粒（otoconia）（Vibert 2008）。一些专家建议BPV患者应接受骨质疏松症筛查（Jeong 2009）。

• 苗条的身材（体重过轻）-体重指数等于或小于19或身体框架较小的人往往具有较高的风险，因为随着年龄的增长，他们的骨量可能减少（El Maghraoui 2010）。

• 肥胖-长期以来，人们一直认为增加体内的脂肪可以预防骨质疏松症（Bredella 2010）。然而，越来越多的证据表明，与肥胖相关的成分，例如胰岛素抵抗，高血压，甘油三酯增加和高密度脂蛋白胆固醇降低，都是导致骨密度低的危险因素（Bredella 2010，Kim 2010）。

• 心血管疾病-心血管疾病及其死亡率与骨质疏松症及骨折有关（Baldini 2005）。这并不奇怪，因为这两种情况共享许多机制和危险因素，例如氧化应激损坏和炎症（Baldini 2005，Vermeer 2004）。

• 慢性应激和抑郁-两种情况都会增加皮质醇的产生，导致抑制性激素的产生，胰岛素抵抗的增强以及炎性细胞因子的释放增加（Kiecolt-Glaser 2003，Kaplan 2004，Berga 2005）。所有这些影响都会增加骨矿物质流失和骨质疏松的风险（Berga 2005，Bab 2010，Diem 2007，Haney 2007）。

• 骨质疏松症的其他危险因素包括：HIV感染（Ofotokun 2010），厌食症（Mehler 2011），癌症（Ewertz 2011，Lim 2007），吸烟（Kanis 2009），咖啡因（Tsuang 2006，Tucker 2006）和胆碱症（Matsui 2010）。

• 药物使用-多种药物会增加骨质疏松症的风险。这些包括：

  皮质类固醇。这些免疫抑制药物可模拟压力诱导的皮质醇的作用，并能抑制性激素，体重增加和胰岛素抵抗。

  选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。抑郁症和用于其治疗的药物（如SSRIs）都会增加患骨质疏松症的风险（Bab 2010）。

  “血液稀释”药物（抗凝剂）。香豆素可预防心血管疾病患者的血凝块形成，可阻止维生素K的有益作用，并与某些患者的骨矿化减少有关（Deruelle 2007）。低分子量肝素（一种无关的血液稀释剂）也会导致骨矿物质含量降低（Rezaieyazdi 2009）。

4.症状和诊断测试

体征和症状

随着年龄的增长及身高的下降，任何人都可能患有骨质疏松症。不幸的是，骨质疏松症通常根本没有症状，直到发生严重的骨折为止，通常是由相对较小的损伤引起的（Walker，2010； Azagra，2011）。然而，尽管如此，疾病实际上仍在发展，这就是为什么早期预防如此重要的原因（Kawate 2010）。诊断和治疗通常会大大延迟，尤其是在男性中，因为男性骨质疏松症的概念对许多从业者和患者仍然不熟悉（Kawate 2010）。

在女性中，与疾病传统上相关的“贵妇式驼背”也是一个较晚的发现，这是由于脊柱骨头前部逐渐塌陷引起的（Cutler 1993）。可以预见，未来几年行动能力将大幅下降（Katzman，2011年）。当然，一旦骨折明显，便会伴有疼痛不便行动等症状。如果髋部骨折，患者通常卧床数周或数月，使他们处于肺炎和血凝块的重大风险中。目前看来，髋部骨折仍然是老年人死亡的主要原因（Dhanwal 2011）。

诊断测试

截至撰写本文时，双能X线骨密度仪（或DXA）被认为是评估骨矿物质密度的金标准技术（国家骨质疏松基金会2013；临床重点2013）。它使用X射线测量骨密度，并以克/平方厘米（g / cm2）表示结果，数字越大表示骨矿物质密度（BMD）越大。

用于确定骨密度的另一种技术是定量计算机断层扫描（QCT）。与DXA一样，QCT也使用X射线技术生成骨矿物质密度的测量值，并以毫克每立方厘米（mg / cm3）表示结果（国家骨质疏松基金会2013； Li 2013； Santos 2010）。一些证据表明，相对于DXA，QCT在检测骨质疏松症方面可能更为敏感。并且在体重和肥胖率波动的情况下，QCT的BMD指标可能仍会较为稳定（Li 2013； Yu 2012； Smith 2001）。

DXA和QCT之间有一些重要的区别。首先，与QCT相比，DXA与患者较少地暴露于电离辐射有关。具体而言，DXA扫描将患者暴露于约0.01 – 0.06毫西弗特（mSv），而腰椎QCT扫描将患者暴露于约0.9 mSv。（一个mSv代表在美国平均每个人每年暴露的累积背景辐射。）但是，与其他一些常规医学扫描技术相比，与QCT扫描相关的辐射暴露仍然相对较低。例如，脊柱X光片将患者暴露于约0.7 – 2.0 mSv。其次，缺乏针对QCT结果的广泛接受的参考范围，可能使基于QCT的骨质疏松症诊断有些不一致。然而，骨密度测试的结果以T分数表示。这些分数是通过将测试对象与25至45岁之间的相同性别的年轻成年人进行比较而得出的。T分数为-2.5或更低表明骨折风险高，或髋部骨折的机会为60％。T分数每降低1，骨折风险增加2倍。T值为-1.1至-2.5的个体被诊断患有骨质减少或轻度骨质流失。结果也以Z分数的形式给出，该分数用于衡量针对相同年龄、性别和种族的人的个人结果（国家骨质疏松基金会2013）。

DXA和QCT扫描需要专用设备，从而使其无法在农村地区更广泛地使用。目前，业内正在开发各种预测量表和分数，它们具有相近的预测准确性，而成本却低得多。超声波扫描仪（Gueldner 2008），骨质疏松症预筛查风险评估（OPERA）工具（Salaffi 2005）和骨质疏松症自我评估工具（OST）（Perez-Castrillon 2007）就是几个例子。

然而，使用任何这些方式的问题在于它们在已经发生大量骨矿物质损失之前是无用的（因为它们依赖于测量该损失）。在大多数人中，这些发现仅在多年逐渐暴露于骨质疏松症的慢性潜在因素（例如氧化应激，炎症，胰岛素抵抗以及维生素D和K不足或缺乏）发生后才发生。

5.常规治疗和相关风险

激素替代疗法（HRT）

多年来，虽然骨质疏松症被认为是绝经后女性的主要疾病，但治疗方法包括使用共轭马雌激素（CEE）和合成孕激素-醋酸甲羟孕酮（MPA）的常规激素替代疗法（HRT）。大型妇女健康倡议试验于2002年提前终止，揭示了该方法的重大缺陷，表明使用常规HRT的妇女罹患乳腺癌和心脏病的风险增加（Sveinsdóttir2006，Archer 2010）。结果，由于与中风、心脏病和某些类型的癌症相关的风险，传统的HRT失宠了。

为了弥补传统HRT的某些有益作用，制药公司推出了一种新型的单靶标药物，称为选择性雌激素受体修饰剂（SERM）。这些药物模仿了雌激素对绝经后妇女骨密度的有益作用（Silverman 2010，Ko 2011）。雷洛昔芬是这类药物的一个例子，已批准用于骨质疏松症的女性，而非男性。从理论上讲，SERMs可以减少骨质疏松症和乳腺癌。尽管这些药物显示出一定的希望，但它们仍然昂贵，并伴有诸如血栓、潮热和腿抽筋等副作用（Ohta 2011）。

Life Extension表明女性应与医生讨论生物激素替代疗法，详情请阅读我们的《女性激素恢复》一文。

睾丸激素

当男人由于睾丸激素水平低而患有骨质疏松症时，建议使用睾丸激素治疗。睾丸激素对男性腰椎骨密度的积极影响是一致的（Tracz 2006，Isidori 2005）。一个常见的误解是，服用睾丸激素必然会增加前列腺癌的风险，其成因方式类似于女性中HRT和乳腺癌的风险。然而，对医学文献的仔细审查揭示了另外的情况。例如，在《新英格兰医学杂志》上发表的具有里程碑意义的评论文章中，作者报告说：目前，似乎没有令人信服的证据表明睾丸激素水平较高的男性患前列腺癌的风险较高，或者用外源性雄激素治疗患有性腺功能低下（睾丸激素低）的男性会增加这种风险（Rhoden 2004）。但是，由于睾丸激素刺激雄激素反应性组织中的细胞生长，因此可能会加速现有前列腺癌的生长。替代疗法之前必须进行癌症筛查检查，例如PSA检查。患有活动性前列腺癌的男性禁用睾丸激素替代疗法（Morgentaler 2011）。

双膦酸盐

双膦酸盐类药物，例如Risedronate（Actonel）和Alendronate（Fosamax），是天然存在的分子化学模拟物，即无机焦磷酸盐，可调节矿物质的代谢。许多人知道双膦酸盐可用于防止骨密度下降（Hinshaw 2016），但不知道的是双膦酸盐通过限制额外的骨质流失而不是增加骨质来发挥作用。当被破骨细胞吸收时，双膦酸盐会损害这些细胞吸收骨矿物质的能力（Drake 2010）。结果是增加了骨矿物质密度，但是由于改建过程减少了，长时间使用后骨骼可能会积累微损伤，这可能会导致非典型骨折（Abrahamsen 2010，Seeman 2009; Ma 2017）。在实验室和动物研究中发现双膦酸盐药物可增加氧化应激和炎症过程（Enjuanes 2010，Karabulut 2010）。

虽然双膦酸盐是治疗骨质疏松和骨质流失的一种主要疗法，但它们却伴有许多严重但罕见的副作用。这些包括下颌骨坏死，非典型性骨折，低血钙，肾脏毒性和肌肉骨骼疼痛。口服治疗反流，食管炎和溃疡，静脉注射流感样症状（Whitaker 2012; Diab 2010）。一些研究得出的结论是，更长的时间使用双膦酸盐治疗会增加骨折的风险和某些不良反应（Drieling 2016; Jung 2018）。由于双膦酸盐类药物在治疗后可保留在骨骼中多年，并且在停用后仍可继续具有治疗功效，因此有人建议长期使用双膦酸盐类药物的患者会有长达数年的“药物冷静期”（Brown 2014； Lee 2015） ; Adler 2016）。

双膦酸盐治疗后颌骨坏死的报道表明，口服双膦酸盐治疗的患者与双膦酸盐治疗的患者相比，颌骨坏死的风险可以忽略不计。在一项对208名服用了阿仑膦酸盐的患者的研究中，每周一次70 mg，持续1 - 10年，其中9名（4％）发生了颌骨坏死。超过13,500名未服用阿仑膦酸盐的牙科患者中没有一个发生颌骨骨坏死（Sedghizadeh 2009）。在服用双膦酸盐类药物的患者中，有35％发生房颤，而1 - 2％发生严重房颤，并伴有住院或死亡等并发症（Miranda 2008）。

某些双膦酸盐的另一种罕见的副作用（多达1％的使用者）是眼眶炎，这是一种痛苦的疾病，会影响眼睛和眼窝。眼眶发炎会影响高达1％的双膦酸盐使用者，并且需要及时进行评估和处理（Chehade 2019; Altundag 2017; Lee 2018）。大量病例报告描述了双膦酸盐相关性眼眶炎症的病例，并且相信随着更多人接受双膦酸盐治疗，病例将会增加（Chehade 2019; Tan 2018; Lefebvre 2016; Boni 2013; Pirbhai 2015; Vora 2014）。双膦酸盐诱导的眼眶炎症倾向于影响60岁左右的个体，通常可以通过皮质类固醇抗炎药物治疗来解决。一旦炎症消除，通常可以包容另一种双膦酸盐的重试而没有问题（Chehade 2019）。这种并发症仅与较新种类的氨基双膦酸盐有关，例如阿仑膦酸盐和唑来膦酸盐（Reclast），而与较老类的非氨基双膦酸盐无关，包括艾地膦酸盐（Didronel）和氯膦酸（Chehade 2019; Marcus 2013）。

有证据表明，延长双膦酸盐治疗（超过五年）与食道癌风险增加相关（Green 2010）。专家们通常建议对骨折风险进行重新评估，评估风险与获益，并考虑3到5年的双膦酸盐治疗（Abrahamsen 2010； Brown 2014）。

干细胞疗法

间充质干细胞很容易通过微创方法从骨髓中获得，并且可以在培养中扩增并允许分化成所需的谱系。成人骨髓间充质干细胞与生物活性分子及生长因子的临床应用的实验研究已经颇具希望（Chanda 2010）。当经皮注射到膝盖中时，间充质干细胞的病例报告导致患者出现显着的软骨生长，疼痛减轻和关节活动性的增加（Centeno 2008）。

另一项研究调查了人脂肪干细胞（hASCs）在去卵巢小鼠体内的系统移植效果。hASCs引起骨骼组织中成骨细胞和破骨细胞数量的增加，从而防止了骨质流失（Lee 2011）。

科学家认为，干细胞可以阻止骨质疏松症，是可以促进骨骼生长以及控制骨骼重塑的新途径（zur Nieden 2011）。

钙和维生素D

钙和维生素D补充剂可帮助老年患者降低髋部骨折的风险（预防方案中的详细信息）。然而，北美大多数人缺乏足够的日光照射以产生足够量的维生素D，因此维生素D功能不足的现象十分普遍（Drake 2010）。

*你需要知道什么

• 骨质疏松症是通过减少新骨形成和增加现有骨吸收而失去健康骨骼的疾病。

• 长期以来，人们一直认为骨质疏松症仅是由于与年龄相关的性激素（主要是雌激素）减少所致。结果，骨质疏松症仅被认为是绝经后妇女的疾病。

• Life Extension认识到骨质疏松症实际上是随着时间推移而累积的许多可调节因素的最终结果，包括慢性氧化应激，炎症，胰岛素抵抗和肥胖症，增加皮质醇分泌的慢性生活应激以及宿主的营养缺乏或不足维生素，矿物质和其他化合物。

• 因此，Life Extension建议采取多目标预防骨质疏松的方法，其中包括定期进行负重运动，减轻体重，减轻压力，恢复荷尔蒙，以及战略性地使用营养补充剂来恢复或维持年轻的身体环境。

• Life Extension的补充方案超出了常规医学提供的有关钙和维生素D的简单建议，增加了促进健康的骨蛋白形成的补充剂，以及减少炎症，防止氧化应激并提供足够量的痕量和超痕量矿物质的补充剂。

6.骨质疏松症预防和治疗方案

与传统医学对骨质疏松的反应和事后处理方法相反，Life Extension建议采取全面，综合的策略来解决与骨质疏松症相关的所有潜在原因和加重因素。像大多数慢性病一样，预防骨质疏松症比治疗好得多。

生化激素替代疗法

考虑到雌激素，孕酮和睾丸激素对骨骼健康的重要性，Life Extension敦促其客户定期获取完整的激素概况。常规的激素替代疗法（Premarin和Provera）提供人体不自主产生的激素。另一方面，生物等效激素具有与体内天然产生的激素相同的确切分子结构。结果表明，患者能够正确利用生物等效激素，并能够自然代谢并从体内排出。在过去的几年中，随着女性寻求一种更自然的方法来恢复荷尔蒙平衡，越来越多地使用具有生物识别性的HRT。

雌三醇（一种与生俱来的雌激素）已被证明可增加骨矿物质密度。一项涉及75名绝经后妇女的日本研究发现，用2毫克/天的雌三醇和800毫克/天的乳酸钙治疗50周后，妇女的骨矿物质密度增加，而子宫内膜增生的风险没有增加（子宫组织过度生长）（可能在癌症发生之前）（Minaguchi，1996）。在来自日本的第二项研究中，研究人员用每天2 mg /天的雌三醇和1,000 mg /天的乳酸钙治疗以及单独使用1,000 mg /天的乳酸钙治疗绝经后和老年妇女，结果发现，接受雌三醇的妇女的骨矿物质密度显着增加，而未服用雌三醇的妇女的骨矿物质密度下降（Nishibe A，1996）。

类似的研究证实了这些发现。在该调查中，对25名绝经后妇女给予一年2毫克/天的雌三醇加2克/天的乳酸钙，或单独服用2克/天的乳酸钙。单独接受钙（不含雌三醇）的组骨矿物质密度显着降低。相反，接受雌三醇加钙的组一年后的骨矿物质密度增加了1.66％。此外，雌三醇组的骨吸收的生化指标显着降低。“这些数据表明，更年期后通常观察到的骨转换加速是通过用E3 [雌三醇]的治疗来预防的。”该研究的作者这样说道（Nozaki，1996）。

2009年的一项研究比较了34位绝经后女性中常规激素替代（马雌激素和甲羟孕酮共轭）与雌三醇的影响。治疗一年后，测量了骨矿物质密度和脂质。两组中的骨矿物质密度均显示出改善，但是，服用常规HRT的妇女的甘油三酸酯增加，而服用生物同等雌三醇的妇女则没有。作者得出的结论是，雌三醇可能是传统HRT的有效替代品（Kika，2009年）。

根据研究结果，中年妇女应了解，适当地使用生物等效激素替代方法可以替代传统激素替代方法，以帮助缓解更年期症状并优化骨密度，并且越来越多的证据表明，生物等效激素替代方法似乎比传统激素替代方法更具优势。

激素平衡对于维持最佳的骨骼代谢和整体健康至关重要。除了将雌激素，睾丸激素和孕激素水平恢复到年轻的范围外，还应保持DHEA水平。脱氢表雄酮（DHEA）是一种在人体中活跃的激素，它也可作为睾丸激素和雌激素的前体。确实，一些证据表明，补充脱氢表雄酮（DHEA）可以支持老年女性的骨骼健康（Weiss 2009； von Muhlen 2008）。

注意：有关生物等效激素替代的更多信息，请参阅《女性荷尔蒙恢复》一文。

异黄酮

异黄酮主要来自大豆，化学性质类似于雌激素。结果，它们通常被称为植物雌激素-从字面上讲，是植物源雌性激素（Morabito 2002）。随着与妇女健康倡议相关的安全问题显示出使用合成激素替代疗法（HRT）的妇女罹患癌症的风险增加，而对植物雌激素作为替代物的趋势将大大增加。

大豆异黄酮的主要成分（按含量顺序）是染料木黄酮、黄豆苷元和糖蛋白。这三者均已证实具有植物雌激素作用（Anderson 1999）。在动物和人类研究中已显示，染料木黄酮和黄豆苷元有助于增加骨骼矿化和骨骼强度，同时减少骨骼吸收（Harkness 2004，Newton 2006，Weaver 2009，Sehmisch 2010）。2002年的一项研究表明，染料木黄酮的补充量（54毫克/天）以类似于常规HRT的方式减少了骨转换的尿液标记（Morabito 2002）。相同的研究表明，染料木黄酮受体中骨蛋白形成的血清标志物增加，实际上HRT接受者显示出这些蛋白质的水平降低。动物研究表明，金雀异黄素通过一种不同于双膦酸酯类药物和雌激素的机制降低骨吸收（Lee 2004）。

鉴于植物雌激素与雌激素的生化相似性，人们已对植物雌激素可能对乳腺癌的风险产生了担忧（Marini 2008）。然而，长期研究表明，每天服用54毫克染料木黄酮的女性患癌或癌前病变的风险没有增加（Marini 2008）。实际上，在许多基于人群的研究中，饮食中染料木黄酮的摄入与转移性癌症的发病率下降有关。已经进行了广泛的研究以确定金雀异黄素的抗转移活性的分子机制，结果表明该小分子在转移级联的几乎每个步骤都具有显着的抑制活性”（Pavese 2010）。

根据文献（Uesugi 2002，Harkness 2004，Atteritano 2009）报道，每天总的异黄酮剂量约为54-110 mg来用于预防骨矿物质含量的损失和减少骨吸收是合理的。

维生素K

维生素K调节一些需要平衡才能正常运行的生化过程，包括凝血，骨骼矿化和血管健康。通过多种途径，维生素K有望帮助预防和管理与年龄增长相关的一些最严重的疾病，包括骨质疏松症，冠状动脉疾病和血凝块。

维生素K是建立构成骨骼中钙晶体的蛋白质基质的重要辅助因子（Sogabe 2011，Rejnmark 2006）。像维生素D一样，维生素K对于防止钙在动脉壁中的蓄积也是必不可少的（Okura 2010），而维生素K含量较低的人发生大动脉钙化的风险较高（Okura 2010），另外维生素K还可以通过降低炎症调节复合物的水平来降低骨吸收细胞的活性（Morishita 2008）。维生素K含量低和使用华法林样抗凝剂（通过破坏称为羧化作用的过程来拮抗维生素K的作用）与骨矿物质密度低和骨折风险增加有关（Rezaieyazdi 2009，Binkley 2009）。维生素K2补充剂（1500微克/天）已被证明可加速适当的骨蛋白形成（Koitaya 2009）。

维生素K有两种主要形式，即K1（叶醌）和K2（甲萘醌或M4）。维生素K2作为人类补充剂已被证明可支持骨骼健康（Binkley 2009，Bunyaratavej 2009，Sato 2002）。

补充维生素K2可以减少骨循环中骨蛋白的含量，这是衡量骨形成不足的一种措施（Yasui 2006，Shiraki 2009）。补充维生素K2还可以增加许多身体部位的骨矿物质含量和骨强度，尽管DEXA扫描可能不显示骨矿物质密度的改善（Knapen 2007）。双膦酸盐药物治疗中添加的K2补充剂对骨矿物质密度和骨蛋白都有一定好处（Hirao 2008）。

一些可能从补充维生素K中受益的骨质疏松症患者也正在服用华法林，因此避免服用维生素K，因为他们担心维生素K可能会干扰他们的抗凝治疗。然而，在一项小规模试验中，低剂量维生素K（每天100 mcg）已显示出有助于稳定抗凝治疗患者的INR（凝血时间）的作用（Reese 2005）。实际上，新兴的研究表明，维生素K2促进骨矿物质密度的某些有益作用可能与维生素K依赖的羧化作用完全无关，并且对华法林的拮抗作用具有抵抗力（Atkins 2009； Rubinacci 2009）。有兴趣补充维生素K的抗凝治疗人员应与医生讨论低剂量维生素K。

维生素D

与钙一起，维生素D是大多数人认为对骨骼健康很重要的营养素（Holick 2007）。但是，即使在今天，很少有人了解维生素D不仅能促进骨骼健康，还能促进整个身体健康乃至身体中以不良方式处理钙的情况（Holick 2007）。维生素D引发肠道钙的吸收和骨中钙的沉积以及从血管壁去除钙。相反，维生素D摄入不足导致骨骼中钙的消耗以及动脉壁中钙的沉积增加，导致动脉粥样硬化（Celik 2010，Tremollieres 2010）。

维生素D缺乏症（或功能不全）还会导致肌肉无力和神经功能缺损，增加跌倒的风险，这当然使骨折的可能性更大（Bischoff-Ferrari 2009，Pfeifer 2009，Janssen 2010）。实现神经保护作用和其他非骨骼相关作用所需的维生素D剂量要比单纯达到良好钙吸收所需的维生素D剂量高（Bischoff-Ferrari 2007）。

验证的血液中体内总维生素D状态的量度是血清25-羟基维生素D（也称为25（OH）D或骨化二醇）。请注意，此度量单位是以nmol / L和ng / mL两个不同的单位报告的，因此检查实验室使用的单位组至关重要。维生素D缺乏症的定义是血清25（OH）D水平低于50 nmol / L，或低于20 ng / mL。专家建议将其浓度提高到75 nmol / L或30 ng / mL（Bischoff-Ferrari 2007，2009）。为了达到维生素D的许多健康功能，目前的科学证据表明，最佳健康的最低目标阈值应超过50 ng / mL或125 nmol / L（Aloia 2008，Dawson-Hughes 2005，Heaney 2008）。

近年来，维生素D的最佳剂量一直是热门话题。超过13,000个Life Extension客户已检查了维生素D水平。这些测试的结果提供了有关大量专注于健康的个人中维生素D血液水平的重要信息。每天可能需要高达5000至8000 IU的维生素D剂量，以达到使衰老个体健康的最低目标水平（Faloon 2010）。

《抗癌研究》杂志上的一项新研究呼应了Life Extension的建议，并指出传统的基本维生素摄入量还不够（Garland 2011），“我们发现成年人每天摄入的维生素D范围为4,000至8,000 IU [国际单位]时可降低几种常见疾病约一半的风险，例如乳腺癌、结肠癌、多发性硬化和Ⅰ型糖尿病，这种摄入量可以维持维生素D代谢物在血液水平中的必须浓度。”所述作者在一个新闻发布他们的发现。

钙

钙是骨骼中的主要矿物质，钙化合物的晶体赋予骨骼以硬度和强度。大多数美国人每天的钙摄入量不足，因此一般建议补充（Straub 2007）。补充钙还可以抑制骨吸收，进一步抵抗骨质疏松的改变（Ortolani 2003）。含或不含维生素D的钙补充剂的大型试验显示，预防骨质疏松症的结果好坏参半，但仔细研究后发现，许多无益的患者没有定期服用该补充剂（Lips 2009，Nordin 2009， Spangler 2011）。

处于高风险或被诊断出患有骨质疏松症的个体可能需要每天摄入多达1200毫克钙。钙补充剂有多种形式，为了获得最佳吸收效果和给药方便性，请组合使用苹果酸二钙（DimaCal），甘氨酸螯合钙（TRAACS）和果硼酸钙。柠檬酸钙也是水溶性形式，可以随时服用，它是胃酸分泌受到抑制的人（例如服用抗酸剂和质子泵抑制剂的人）的首选补品（Straub 2007）。

镁

镁是一种重要的微量营养素，可调节人体中的钙离子活动，因此对骨骼健康也十分重要（Aydin 2010）。老年人由于饮食摄入和吸收减少以及尿流失增加而倾向于缺镁（Barbagallo 2009）。长期升高的应激激素水平也会导致镁水平降低（Barbagallo 2009）。这些作用共同影响了骨骼的健康。

在动物研究和人体研究中，镁的补充都会减少骨骼的转换，从而倾向于骨骼形成而不是骨骼吸收（Aydin 2010，Aydin 2010），其所产生的改善的骨矿化作用有助于降低骨折频率（Sojka 1995）。

硼

硼是一种超痕量元素，已被发现对于骨骼健康至关重要（Volpe 1993）。它的主要作用似乎是它与更普遍的矿物质（如钙和镁）的相互作用，但它也具有独立的抗炎作用，可能有助于其用途（Scorei 2011）。

在人体研究中，硼缺乏引起钙代谢的变化，类似于骨质疏松症，镁含量低则加剧了这种变化（Nielsen 1990）。动物研究表明，补充硼会刺激骨骼形成并抑制骨骼吸收（Xu 2006）。

根据科学文献（Scorei 2005，Scorei 2011），果糖硼酸钙（一种硼基补充剂，还具有抗氧化和抗炎作用）的每日剂量为3-9 mg，对于骨骼健康而言是合理的。

二氧化硅

硅是地壳中最丰富的元素之一。它几乎没有已知的生物学功能，但是最近发现二氧化硅（二氧化硅）在骨骼形成和健康中起着重要作用（Li，2010年）。动物中的硅缺乏会导致骨骼缺陷（Calomme 2006）。

另一方面，补充有机硅化合物可改善骨矿物质密度并防止骨质流失（Kim 2009，Calomme 2006）。一项人体研究表明，在钙和维生素D3方案中添加有机硅可以改善骨蛋白的生产（Spector 2008）。

胶原蛋白

近来，研究人员发现胶原蛋白对于获得最佳的骨抗张强度至关重要。胶原蛋白是一种有弹性的蛋白质分子，构成了骨骼的大部分结构（Ailinger 2005）。骨中胶原纤维和结晶盐的海绵状基质对于吸收压缩力以抵抗应力破裂至关重要，这与钢桥的抗拉支撑件具有一定的柔韧性一样，使钢桥能够承受烈风和繁重的交通。

科学家开发了一种新形式的钙，该钙与胶原蛋白分子结合。这种独特形式的胶原钙螯合剂旨在增强胶原蛋白的支持和更新，同时增加骨骼矿物质密度和骨骼强度（来源于AIDP数据资料）。

东京大学的科学家发现，与单独或协同以非螯合形式给予的相同量的钙和胶原相比，补充胶原钙螯合剂可以更大程度地改善骨骼强度。胶原钙螯合物的特定改善不仅在骨矿物质密度上得到体现，而且在股骨（大腿骨）重量，骨胶原产生以及骨柔韧性和强度方面也同样重要。

在骨质疏松症的实验模型中，测试组接受了低钙饮食一周。除了低钙饮食外，一些测试组还摄入了高剂量胶原螯合钙。与接受相同剂量非螯合形式钙的组相比，接受高剂量胶原钙螯合物的队列的股骨重量增加了令人印象深刻的9.6％。接受胶原钙螯合剂的测试组的骨矿物质密度呈剂量依赖性增加，比接受相同量的非螯合钙的组高出3.5％至11.1％。研究人员得出结论，胶原钙螯合物对骨矿物质密度具有累加作用，优于单独的钙或简单的钙和胶原混合物（来源于AIDP数据资料）。

与接受相同量钙的组相比，胶原钙螯合物还与股骨骨强度增加约9.9％至25％相关（来源于AIDP数据资料）。值得注意的是，仅在补充八周后，胶原钙螯合物的好处就显而易见了。鉴于这些令人鼓舞的结果，目前正在与美国陆军合作进行大规模的临床研究，以研究胶原钙螯合剂对训练中新兵骨折的影响。

抗氧化维生素

氧化应激，特别是氧化的LDL-胆固醇引起的氧化应激，是导致骨质疏松症骨质流失的重要原因（Zinnuroglu 2011，Mehat 2010）。一些双膦酸盐类药物本身可能实际上也会增加氧化剂的损害（Zinnuroglu 2011）。因此，抗氧化维生素和其他补品在预防中具有重要作用（Chuin 2009，Sugiura 2011）。

抗氧化剂维生素C和E在蛋白质生产，骨骼形成细胞发育和骨骼矿化中起重要作用（Zinnuroglu 2011，Hall 1998）。维生素C还可以抑制骨骼吸收细胞的活性，同时促进骨骼形成细胞的成熟（Gabbay 2010）。维生素E改善骨骼结构，增强骨骼强度（Shuid 2010）。

只要钙的摄入量也超过500毫克/天，维生素C摄入量较高的妇女的骨矿物质密度就会明显提高（Hall 1998）。与安慰剂接受者相比，每天服用600 mg维生素E和1000 mg维生素C的绝经后妇女的骨矿物质密度稳定，而后者在6个月内下降（Chuin 2009）。两种维生素的剂量相似，可用于预防老年男性和女性的骨质流失（Ruiz-Ramos 2010）。

每日剂量1000毫克维生素C和600毫克维生素E（作为混合生育酚）对于预防骨质疏松症是合理的，而单独使用α-生育酚可能无效（Ruiz-Ramos 2010，Mehat 2010，Chuin 2009，Ima-Nirwana 2004）。最近的研究调查了维生素E对大鼠的骨合成代谢的影响，并首次报道γ异构体可改善骨骼生物力学强度的所有参数，而α-生育酚仅可改善某些参数（Shuid 2010）。

欧米茄3脂肪酸（鱼油和亚麻油）

鱼油（EPA和DHA）和亚麻油（ALA）中的omega-3脂肪酸具有强大的抗炎和抗氧化作用（Trebble 2004，Fernandes 2008，Maggio 2009）。考虑到炎症在骨质疏松症中的作用，这使得它们成为抗骨质疏松症治疗方案的理想候选者（Trebble 2004）。EPA和DHA还会降低骨吸收细胞的活性，增加骨形成细胞的活性，并改善钙平衡（Maggio 2009）。

食用鱼油性鱼（金枪鱼，鲭鱼，鲑鱼等）数量较多的男女比食用鱼量少的人具有更高的骨矿物质密度（Farina 2011）。动物研究显示，补充鱼油或omega-3脂肪酸EPA和DHA以及亚麻籽油衍生的ALA的动物骨骼矿物质含量和强度增加（Sun 2004，Ward 2007，Matsushita 2008，Salari 2008， Sacco 2009）。有趣的是，鱼油加大豆异黄酮的补充导致腰椎负重能力增强（Ward 2007）。

EPA和DHA对培养中的骨细胞具有特定的抗吸收作用，并且还刺激骨形成细胞的分化和活性（Rahman 2008，Rahman 2009）。通过降低动物中重要的NF-κB炎症控制复合物，增加动物饮食中omega-3的摄入量可以防止骨质流失（Fernandes 2008）。在人体研究中，补充EPA（omega-3）和GLA（γ-亚麻酸，omega-6）以及600 mg /天的钙，可在18个月内保持脊柱和髋骨矿物质密度。安慰剂接受者的骨密度显着下降（Kruger 1998）。鱼油补充剂每天总共含有2.7 g EPA和DHA，可显著减少人类的炎症细胞因子产生（Trebble 2004）。

姜黄素

姜黄素是印度香料姜黄的生物活性成分（Shishodia 2005）。它具有强大的抗氧化剂和抗炎作用，尤其是通过降低主要炎症调节复合物NF-κB的基因表达来发挥作用（Shishodia 2005，Oh 2008）。

实验研究表明姜黄素可通过降低NF-κB的表达而降低骨吸收细胞的活性（Oh 2008）。动物研究显示姜黄素对骨骼矿物质含量和结构具有多种有益作用（Yang 2011）。姜黄素可改善绝经后骨质疏松症大鼠模型的骨矿物质密度，并增加骨强度（French 2008）。

白藜芦醇

白藜芦醇是植物（特别是葡萄藤和虎杖）产生的一种强大的植物抗毒素分子，可保护植物免受氧化胁迫和病原体的侵害（Kupisiewicz 2010）。作为红酒的主要健康促进成分，它以模仿卡路里限制对许多有助于长寿和健康的基因的有益作用而闻名（Pearson 2008）。白藜芦醇调节的基因中有几个对骨骼健康至关重要。

某些干细胞可以分化为脂肪或骨组织，具体取决于其基因的调控方式。白藜芦醇可激活细胞使其倾斜而发展成骨形成细胞，并抑制会产生脂肪细胞的基因（Kupisiewicz 2010，Song 2006，Backesjo 2009，Shakibaei 2011）。白藜芦醇还可以防止炎症引起的骨吸收细胞成熟（He 2010）。在动物研究中，补充白藜芦醇可增加骨矿物质密度并降低骨吸收（Liu 2005）。

槲皮素

槲皮素是一种在多种水果中发现的植物多酚。它是一种强大的抗氧化剂和温和的植物雌激素（Boots 2008，Wattel 2004）。在实验室研究中，槲皮素直接刺激骨形成细胞的分化和活性（Yang 2006，Prouillet 2004）。它还通过下调炎症来降低骨吸收细胞的活性（Wattel 2004）。

槲皮素最近被证明可以增强肠道细胞中维生素D受体的活性，进而有助于适当调节钙代谢（Inoue 2010），这些作用共同为补充槲皮素能抑制更年期后的骨质流失作用提供了支持（Horcajada-Molteni 2000）。

小檗碱

小檗碱是一种植物生物碱，在古代中医和日本医学中广泛用于促进骨骼健康（李，1999；李，2008）。动物和实验室研究表明，小檗碱可通过抑制骨吸收细胞的活性来防止骨矿物质密度的降低（Li 1999）。小檗碱在实验模型中用作膳食补充剂，导致骨骼矿物质密度增加（Li 2003）。小檗碱还通过激活细胞信号传导途径来增加骨形成细胞的分化（Lee 2008，Xu 2010）。

尽管小檗碱已在人类临床试验中进行了研究，并显示出一些代谢益处，但在某些临床前研究的基础上，人们对小檗碱的长期使用提出了担忧（Kysenius 2014； Mikes 1985； Mikes 1983）。一些证据表明，长期使用小檗碱，尤其是大剂量使用，可能会损害特定类型细胞中细胞代谢的某些方面。这项临床前研究的意义尚未通过长期的人类临床试验确定，因此Life Extension目前建议短期使用小檗碱。

酒花

啤酒花是一种以产生典型的啤酒苦味而闻名的草药，并且长期以来一直对健康有益（Kondo 2004）。啤酒花中的活性成分具有多种生物学作用，尤其是它们具有选择性雌激素受体调节剂（SERM）的能力。以这种能力，啤酒花提取物可以增强有益的雌激素作用，而不会触发雌激素相关的结果，例如乳腺癌（Effenberger 2005）。它们的好处包括对骨矿物质密度的积极影响和预防骨质疏松症（Stevens 2004）。在实验室研究中，啤酒花提取物可提高基因表达和骨形成细胞的分化（Effenberger 2005）。

本文提出了许多问题，这些问题可能会随着新数据的出现而发生变化。 我们建议的营养或治疗方案均不用于确保治愈或预防任何疾病。Piping Rock健康研究院没有对参考资料中包含的数据进行独立验证，并明确声明对文献中的任何错误不承担任何责任。

7.参考文献

• Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Jul;24(7):1161-70.

• Abrahamsen B. Adverse effects of bisphosphonates. Calcif Tissue Int. 2010 Jun;86(6):421-35.

• Adams JS. "Bound" to work: the free hormone hypothesis revisited. Cell. 2005 Sep 9;122(5):647-9.

• Adams JE. Quantitative computed tomography. European journal of radiology. Sep 2009;71(3):415-424.

• Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, Camacho PM, Clarke BL, Clines GA, Sellmeyer DE. Managing Osteoporosis in Patients on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res.Jan 2016;31(1):16-35.

• Ahmed LA, Schirmer H, Bjornerem A, Emaus N, Jorgensen L, Stormer J, Joakimsen RM. The gender- and age-specific 10-year and lifetime absolute fracture risk in Tromso, Norway. Eur J Epidemiol. 2009;24(8):441-8. Epub 2009 May 30.

• Ailinger RL, Braun MA, Lasus H, Whitt K. Factors influencing osteoporosis knowledge: a community study. J Community Health Nurs. 2005 Fall;22(3):135-42.

• Akhter MP, Alvarez GK, Cullen DM, Recker RR. Disuse-related decline in trabecular bone structure. Biomech Model Mechanobiol. 2010 Aug 4.

• Akin F, Bastemir M, Alkis E, Kaptanoglu B. SHBG levels correlate with insulin resistance in postmenopausal women. Eur J Intern Med. 2009 Mar;20(2):162-7.

• Aloia JF, Patel M, Dimaano R, et al. Vitamin D intake to attain a desired serum 25-hydroxyvitamin D concentration. Am J Clin Nutr. 2008 Jun;87(6):1952-8.

• Altundag K. Bisphosphonate-associated orbital inflammation: is it class-specific side effect Journal of B.U.ON.: official journal of the Balkan Union of Oncology.Nov-Dec 2017;22(6):1603.

• Anderson JJ, Anthony MS, Cline JM, Washburn SA, Garner SC. Health potential of soy isoflavones for menopausal women. Public Health Nutr. 1999 Dec;2(4):489-504.

• Andreassen TK. The role of plasma-binding proteins in the cellular uptake of lipophilic vitamins and steroids. Horm Metab Res. 2006 Apr;38(4):279-90.

• Archer DF. Tissue-selective estrogen complexes: a promising option for the comprehensive management of menopausal symptoms. Drugs Aging. 2010 Jul 1;27(7):533-44.

• Atkins G et al. Vitamin K promotes mineralization, osteoblast-to-osteocyte transition, and an anticatabolic phenotype by y-carboxylation-dependent and -independent mechanisms. Am J Physiol Cell Physiol December 2009 vol. 297 no. 6 C1358-C1367

• Atteritano M, Mazzaferro S, Frisina A, et al. Genistein effects on quantitative ultrasound parameters and bone mineral density in osteopenic postmenopausal women. Osteoporos Int. 2009 Nov;20(11):1947-54.

• Aydin H, Deyneli O, Yavuz D, et al, Short-term oral magnesium supplementation suppresses bone turnover in postmenopausal osteoporotic women. Biol Trace Elem Res. 2010 Feb;133(2):136-43.

• Azagra R, Roca G, Encabo G, et al. Prediction of absolute risk of fragility fracture at 10 years in a Spanish population: validation of the WHO FRAX tool in Spain. BMC Musculoskelet Disord. 2011;12:30.

• Bab I, Yirmiya R. Depression, selective serotonin reuptake inhibitors, and osteoporosis. Curr Osteoporos Rep. 2010 Dec;8(4):185-91.

• Backesjo CM, Li Y, Lindgren U, Haldosen LA. Activation of Sirt1 decreases adipocyte formation during osteoblast differentiation of mesenchymal stem cells. Cells Tissues Organs. 2009;189(1-4):93-7.

• Baldini V, Mastropasqua M, Francucci CM, D'Erasmo E. Cardiovascular disease and osteoporosis. J Endocrinol Invest. 2005;28(10 Suppl):69-72.

• Banfi G, Lombardi G, Colombini A, Lippi G. Bone metabolism markers in sports medicine. Sports Med. 2010 Aug 1;40(8):697-714.

• Barbagallo M, Belvedere M, Dominguez LJ. Magnesium homeostasis and aging. Magnes Res. 2009 Dec;22(4):235-46.

• Berga SL, Loucks TL. The diagnosis and treatment of stress-induced anovulation. Minerva Ginecol. 2005 Feb;57(1):45-54.

• Binkley N, Harke J, Krueger D, et al. Vitamin K treatment reduces undercarboxylated osteocalcin but does not alter bone turnover, density, or geometry in healthy postmenopausal North American women. J Bone Miner Res. 2009 Jun;24(6):983-91.

• Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b3692.

• Bischoff-Ferrari HA. How to select the doses of vitamin D in the management of osteoporosis. Osteoporos Int. 2007 Apr;18(4):401-7.

• Body JJ, Bergmann P, Boonen S, et al. Non-pharmacological management of osteoporosis: a consensus of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int. 2011 Mar 1. [Epub ahead of print]

• Boni C, Kordic H, Chaloupka K. Bisphosphonate-associated orbital inflammatory disease and uveitis anterior--a case report and review. Klin Monbl Augenheilkd.Apr 2013;230(4):367-369.

• Boots AW, Haenen GR, Bast A. Health effects of quercetin: from antioxidant to nutraceutical. Eur J Pharmacol. 2008 May 13;585(2-3):325-37.

• Bredella MA, Torriani M, Ghomi RH, et al. Determinants of bone mineral density in obese premenopausal women. Bone 2011 Apr 1;48(4):748-54.

• Brown JP, Morin S, Leslie W, Papaioannou A, Cheung AM, Davison KS, . . . Adachi J. Bisphosphonates for treatment of osteoporosis: expected benefits, potential harms, and drug holidays. Canadian family physician Medecin de famille canadien.2014;60(4):324-333.

• Bugel S. Vitamin K and bone health in adult humans. Vitam Horm. 2008;78:393-416.

• Bunyaratavej N, Kittimanon N, Jitivirai T, Tongthongthip B. Highly recommended dose of MK4 for osteoporosis. J Med Assoc Thai. 2009 Sep;92 Suppl5:S4-6.

• Caldwell JD, Jirikowski GF. Sex hormone binding globulin and aging. Horm Metab Res. 2009 Mar; 41(3): 173-82.

• Calomme M, Geusens P, Demeester N, et al. Partial prevention of long-term femoral bone loss in aged ovariectomized rats supplemented with choline-stabilized orthosilicic acid. Calcif Tissue Int. 2006 Apr; 78(4):227-32.

• Cawthon PM. Gender Differences in Osteoporosis and Fractures. Clin Orthop Relat Res. 2011 Jan 25.

• Celik C, Altunkan S, Yildirim MO, Akyuz M. Relationship between decreased bone mineral density and subclinical atherosclerosis in postmenopausal women. Climacteric. 2010 Jun;13(3):254-8.

• Centeno CJ, Busse D, Kisiday J, Keohan C, Freeman M, Karli D. Increased knee cartilage volume in degenerative joint disease using percutaneously implanted, autologous mesenchymal stem cells. Pain Physician. 2008 May-Jun;11(3):343-53.

• Chanda D, Kumar S, Ponnazhagan S. Therapeutic potential of adult bone marrow-derived mesenchymal stem cells in diseases of the skeleton. J Cell Biochem. 2010 Oct 1;111(2):249-57.

• Chang J, Wang Z, Tang E, et al. Inhibition of osteoblastic bone formation by nuclear factor-kappaB. Nat Med. 2009 Jun;15(6):682-9.

• Chehade LK, Curragh D, Selva D. Bisphosphonate-induced orbital inflammation: more common than once thought Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA.Jan 23 2019.

• Cherniack EP, Levis S, Troen BR. Hypovitaminosis D: a widespread epidemic. Geriatrics. 2008 Apr;63(4): 24-30.

• Chuin A, Labonte M, Tessier D, et al. Effect of antioxidants combined to resistance training on BMD in elderly women: a pilot study. Osteoporos Int. 2009 Jul;20(7):1253-8.

• Clarke BL, Khosla S. Androgens and bone. Steroids. 2009 Mar;74(3):296-305.

• Clarke BL, Khosla S. Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am. 2010 May;48(3):483-95.

• Clinical Key. First Consult; Osteoporosis. 2013; www.clinicalkey.com. Accessed 10/14/2013.

• Confavreux CB, Levine RL, Karsenty G. A paradigm of integrative physiology, the crosstalk between bone and energy metabolisms. Mol Cell Endocrinol. 2009 Oct 30;310(1-2):21-9.

• Cutler WB, Friedmann E, Genovese-Stone E. Prevalence of kyphosis in a healthy sample of pre- and postmenopausal women. Am J Phys Med Rehabil. 1993 Aug;72(4):219-25.

• D'Amelio P, Isaia G, Isaia GC. The osteoprotegerin/RANK/RANKL system: a bone key to vascular disease. J Endocrinol Invest. 2009;32(4 Suppl):6-9.

• Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005 Jul;16(7):713-6.

• de Baat P, Heijboer MP, de Baat C. Development, physiology, and cell activity of bone. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2005 Jul;112(7):258-63.

• de Paula FJ, Horowitz MC, Rosen CJ. Novel insights into the relationship between diabetes and osteoporosis. Diabetes Metab Res Rev. 2010 Nov;26(8):622-30.

• Deruelle P, Coulon C. The use of low-molecular-weight heparins in pregnancy--how safe are they Curr Opin Obstet Gynecol. 2007 Dec;19(6):573-7.

• Dhanwal DK, Dennison EM, Harvey NC, Cooper C. Epidemiology of hip fracture: Worldwide geographic variation. Indian J Orthop. 2011 Jan;45(1):15-22.

• Diab DL, Watts NB. Long-Term Use of Bisphosphonates in Osteoporosis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2010;95(4):1555-1565.

• Diem SJ, Blackwell TL, Stone KL, et al. Use of antidepressants and rates of hip bone loss in older women: the study of osteoporotic fractures. Arch Intern Med. 2007 Jun 25;167(12):1240-5. DP, Inc., Data on file.

• Drake MT, Cremers SC. Bisphosphonate therapeutics in bone disease: the hard and soft data on osteoclast inhibition. Mol Interv. 2010 Jun;10(3):141-52.

• Drieling RL, LaCroix AZ, Beresford SA, Boudreau DM, Kooperberg C, Chlebowski RT, . . . Heckbert SR. Long-term oral bisphosphonate use in relation to fracture risk in postmenopausal women with breast cancer: findings from the Women's Health Initiative. Menopause (New York, N.Y.). Nov 2016;23(11):1168-1175.

• Ducharme N. Male osteoporosis. Clin Geriatr Med. 2010 May;26(2):301-9.

• Dwyer J. Starting down the right path: nutrition connections with chronic diseases of later life. Am J Clin Nutr. 2006 Feb;83(2):415S-20S.

• Ebeling PR. Idiopathic or hypogonadal osteoporosis in men: current and future treatment options. Treat Endocrinol. 2004;3(6):381-91.

• Effenberger KE, Johnsen SA, Monroe DG, et al. Regulation of osteoblastic phenotype and gene expression by hop-derived phytoestrogens. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Sep;96(5):387-99.

• El Maghraoui A, Ghazi M, Gassim S, Risk factors of osteoporosis in healthy Moroccan men. BMC Musculoskelet Disord. 2010 Jul 5;11:148.

• Englund U, Nordstrom P, Nilsson J, et al. Physical activity in middle-aged women and hip fracture risk: the UFO study. Osteoporos Int. 2011 Feb;22(2):499-505.

• Enjuanes A, Ruiz-Gaspa S, Peris P, et al. The effect of the alendronate on OPG/RANKL system in differentiated primary human osteoblasts. Endocrine. 2010 Apr;37(2):322-8.

• Ewertz M, Jensen AB. Late effects of breast cancer treatment and potentials for rehabilitation. Acta Oncol. 2011 Feb;50(2):187-93.

• Faloon W. Startling Findings About Vitamin D Levels in Life Extension Members. Life Extension Magazine. 2010 Jan;7-14.

• Farina EK, Kiel DP, Roubenoff R, et al. Protective effects of fish intake and interactive effects of long-chain polyunsaturated fatty acid intakes on hip bone mineral density in older adults: the Framingham Osteoporosis Study. Am J Clin Nutr. 2011 Mar 2.

• Fernandes G, Bhattacharya A, Rahman M, Zaman K, Banu J. Effects of n-3 fatty acids on autoimmunity and osteoporosis. Front Biosci. 2008;13:4015-20.

• Ferrari S. Human genetics of osteoporosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008 Oct;22(5):723-35.

• Fisch C, Attia M, Dargent F, et al. Preclinical assessment of gastrooesophageal tolerance of the new antiosteoporotic drug strontium ranelate: an endoscopic study in monkeys. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006 May;98(5):442-6

• Franke S et al. Advanced glycation endproducts influence the mRNA expression of RAGE, RANKL and various osteoblastic genes in human osteoblasts. Arch Physiol Biochem. 2007 Jun;113(3):154-61.

• French DL, Muir JM, Webber CE. The ovariectomized, mature rat model of postmenopausal osteoporosis: an assessment of the bone sparing effects of curcumin. Phytomedicine. 2008 Dec;15(12):1069-78.

• Gabbay KH, Bohren KM, Morello R, Bertin T, Liu J, Vogel P. Ascorbate synthesis pathway: dual role of ascorbate in bone homeostasis. J Biol Chem. 2010 Jun 18;285(25):19510-20.

• Garland CF, French CB, Baggerly LL, Heaney RP. Vitamin d supplement doses and serum 25-hydroxyvitamin d in the range associated with cancer prevention. Anticancer Res. 2011 Feb;31(2):607-11.

• Gennari L, Merlotti D, Martini G,et al. Longitudinal association between sex hormone levels, bone loss, and bone turnover in elderly men. J Ciin Endocrinol Metab. 2003 Nov;88(11):5327-33.

• Golden SH, Robinson KA, Saldanha I, Anton B, Ladenson PW. Clinical review: Prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jun;94(6):1853-78.

• Graham LS, Parhami F, Tintut Y, Kitchen CM, Demer LL, Effros RB. Oxidized lipids enhance RANKL production by T lymphocytes: implications for lipid-induced bone loss. Clin Immunol. 2009 Nov;133(2):265-75.

• Green J, Czanner G, Reeves G, Watson J, Wise L, Beral V. Oral bisphosphonates and risk of cancer of oesophagus, stomach, and colorectum: case-control analysis within a UK primary care cohort. BMJ. 2010; 341:c4444.

• Gueldner SH, Britton GR, Madhavan G, et al. Ultrasonometric profiling of incidence and risk of osteoporosis in rural women. J Women Aging. 2008;20(1-2):21-30.

• Hagino H. [Epidemiology of osteoporotic fractures]. Clin Calcium. 2003;13(8):995-1002. [Article in Japanese]

• Hall SL, Greendale GA. The relation of dietary vitamin C intake to bone mineral density: results from the PEPI study. Calcif Tissue Int. 1998 Sep;63(3):183-9.

• Haney EM, Chan BK, Diem SJ, et al. Association of low bone mineral density with selective serotonin reuptake inhibitor use by older men. Arch Intern Med. 2007 Jun 25;167(12):1246-51.

• Hanley DA, Cranney A, Jones G, et al. Vitamin D in adult health and disease: a review and guideline statement from Osteoporosis Canada.CMAJ. 2010 Sep 7;182(12):E610-8.

• Harkness LS, Fiedler K, Sehgal AR, Oravec D, Lerner E. Decreased bone resorption with soy isoflavone supplementation in postmenopausal women. J Womens Health (Larchmt). 2004 Nov;13(9):1000-7.

• He X, Andersson G, Lindgren U, Li Y. Resveratrol prevents RANKL-induced osteoclast differentiation of murine osteoclast progenitor RAW 264.7 cells through inhibition of ROS production. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Oct 22;401(3):356-62.

• Heaney RP, Armas LA, Shary JR, 25-Hydroxylation of vitamin D3: relation to circulating vitamin D3 under various input conditions. Am J Clin Nutr. 2008 Jun;87(6):1738-42.

• Hein G et al. Advanced glycation end product modification of bone proteins and bone remodelling: hypothesis and preliminary immunohistochemical findings. Ann Rheum Dis. 2006 Jan;65(1):101-4.

• Hein G, Weiss C, et al. Advanced glycation end product modification of bone proteins and bone remodelling: Hypothesis and preliminary immunohistochemical findings. Ann Rheum Dis. 2006 Jan;65(1):101–4.

• Hernandez JL, Olmos JM, Pariente E, et al. Metabolic syndrome and bone metabolism: the Camargo Cohort study. Menopause. 2010 Sep-Oct;17(5):955-61.

• Hinshaw WB, DeLong AF. An Evaluative History of Bisphosphonate Drugs: Dual Physiologic Effects of Pyrophosphate as Inspiration for a Novel Pharmaceutical Class. Journal of osteoporosis.2016;2016:7.

• Hirao M, Hashimoto J, Ando W, Ono T, Yoshikawa H. Response of serum carboxylated and undercarboxylated osteocalcin to alendronate monotherapy and combined therapy with vitamin K2 in postmenopausal women. J Bone Miner Metab. 2008;26(3):260-4.

• Hofle G, Tautermann G, Saely CH, Drexel H. Sex-hormone-binding globulin is negatively correlated with femoral bone-mineral density in male cardiac-transplant recipients. Wien Klin Wochenschr. 2004 Mar 31;116(5-6):170-5.

• Holick MF. Optimal vitamin D status for the prevention and treatment of osteoporosis. Drugs Aging. 2007;24(12):1017-29.

• Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007 Jul 19;357(3):266-81.

• Hoppe E, Bouvard B, Royer M, Audran M, Legrand E. Sex hormone-binding globulin in osteoporosis. Joint Bone Spine. 2010 Jul;77(4):306-12.

• Horcajada-Molteni MN, Crespy V, Coxam V, Davicco MJ, Remesy C, Barlet JP. Rutin inhibits ovariectomy-induced osteopenia in rats. J Bone Miner Res. 2000 Nov;15(11):2251-8.

• Howard PA, Barnes BJ, Vacek JL, Chen W, Lai SM. Impact of bisphosphonates on the risk of atrial fibrillation. Am J Cardiovasc Drugs. 2010;10(6):359-67.

• Ima-Nirwana S, Suhaniza S. Effects of tocopherols and tocotrienols on body composition and bone calcium content in adrenalectomized rats replaced with dexamethasone. J Med Food. 2004 Spring;7(1):45-51.

• Inoue J, Choi JM, Yoshidomi T, Yashiro T, Sato R. Quercetin enhances VDR activity, leading to stimulation of its target gene expression in Caco-2 cells. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2010;56(5):326-30.

• Isidori AM, Giannetta E, Greco EA, Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Sep;63(3):280-93.

• Iwamoto J, Takeda T, Sato Y. Role of vitamin K2 in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Curr Drug Saf. 2006 Jan;1(1):87-97.

• Jager M, Wild A, Krauspe R. Osteonecrosis and HELLP-Syndrome. Z Geburtshilfe Neonatol. 2003 Nov-Dec;207(6):213-9.

• Janssen HC, Samson MM, Verhaar HJ. Muscle strength and mobility in vitamin D-insufficient female geriatric patients: a randomized controlled trial on vitamin D and calcium supplementation. Aging Clin Exp Res. 2010 Feb;22(1):78-84.

• Jeong SH, Choi SH, Kim JY, Koo JW, Kim HJ, Kim JS. Osteopenia and osteoporosis in idiopathic benign positional vertigo. Neurology. 2009 Mar 24;72(12):1069-76.

• Ji G, Yang Q, Hao J, et al. Anti-inflammatory effect of genistein on non-alcoholic steatohepatitis rats induced by high fat diet and its potential mechanisms. Int Immunopharmacol. 2011 Feb 12.

• Jung SM, Han S, Kwon HY. Dose-Intensity of Bisphosphonates and the Risk of Osteonecrosis of the Jaw in Osteoporosis Patients. Frontiers in pharmacology.2018;9:796.

• Kanazawa I, Yamaguchi T, Tada Y, Yamauchi M, Yano S, Sugimoto T. Serum osteocalcin level is positively associated with insulin sensitivity and secretion in patients with type 2 diabetes. Bone. 2011 Apr 1;48(4):720-5.

• Kanis JA, Johansson H, Oden A, McCloskey EV. Assessment of fracture risk. Eur J Radiol. 2009 Sep;71(3):392-7.

• Kaplan JR, Manuck SB. Ovarian dysfunction, stress, and disease: a primate continuum. ILAR J. 2004;45(2):89-115.

• Karabulut AB, Gul M, Karabulut E, Kiran TR, Ocak SG, Otlu O. Oxidant and antioxidant activity in rabbit livers treated with zoledronic acid. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3820-2.

• Katsumi H, Kusamori K, Sakane T, Yamamoto A. [Development of delivery system of bisphosphonates for the treatment of osteoporosis]. Yakugaku Zasshi. 2010 Sep;130(9):1129-33.

• Katzman WB, Vittinghoff E, Ensrud K, Black DM, Kado DM. Increasing kyphosis predicts worsening mobility in older community-dwelling women: a prospective cohort study. J Am Geriatr Soc. 2011 Jan;59(1):96-100.

• Kawai M, Devlin MJ, Rosen CJ. Fat targets for skeletal health. Nat Rev Rheumatol. 2009 Jul;5(7):365-72.

• Kawate H, Takayanagi R. [Secondary osteoporosis UPDATE. Treatment of male osteoporosis. Testosterone replacement therapy etc]. Clin Calcium. 2010 May;20(5):744-51.

• Kiecolt-Glaser JK, Preacher KJ, MacCallum RC, et al. Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 22;100(15):9090-5.

• Kika G, Izumi S, et al. Beneficial aspect of oral estriol as hormone replacement therapy: consideration on bone and lipid metabolism. Tokai J Exp Clin Med. 2009 Sep: 34(2): 92-98.

• Kim HY, Choe JW, Kim HK, et al. Negative association between metabolic syndrome and bone mineral density in Koreans, especially in men. Calcif Tissue Int. 2010 May;86(5):350-8.

• Kim MH, Bae YJ, Choi MK, Chung YS. Silicon supplementation improves the bone mineral density of calcium-deficient ovariectomized rats by reducing bone resorption. Biol Trace Elem Res. 2009 Jun;128(3):239-47.

• Kim MH, Bae YJ, Choi MK, et al. Silicon supplementation improves the bone mineral density of calcium-deficient ovariectomized rats by reducing bone resorption. Biol Trace Elem Res. 2009 Jun;128(3):239-47.

• Knapen MH, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K2 supplementation improves hip bone geometry and bone strength indices in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2007 Jul;18(7):963-72.

• Ko SS, Jordan VC. Treatment of osteoporosis and reduction in risk of invasive breast cancer in postmenopausal women with raloxifene. Expert Opin Pharmacother. 2011 Mar;12(4):657-74.

• Koitaya N, Ezaki J, Nishimuta M, et al. Effect of low dose vitamin K2 (MK-4) supplementation on bio-indices in postmenopausal Japanese women. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2009 Feb;55(1):15-21.

• Kondo K. Beer and health: preventive effects of beer components on lifestyle-related diseases. Biofactors. 2004;22(1-4):303-10.

• Kruger MC, Coetzer H, de Winter R, Gericke G, van Papendorp DH. Calcium, gamma-linolenic acid and eicosapentaenoic acid supplementation in senile osteoporosis. Aging (Milano). 1998 Oct;10(5):385-94.

• Kupisiewicz K, Boissy P, Abdallah BM, et al. Potential of resveratrol analogues as antagonists of osteoclasts and promoters of osteoblasts. Calcif Tissue Int. 2010 Nov;87(5):437-49.

• Kysenius K, Brunello CA, Huttunen HJ. Mitochondria and NMDA receptor-dependent toxicity of berberine sensitizes neurons to glutamate and rotenone injury. PloS one. 2014;9(9):e107129.

• Lee AG, Burkat CN, Jirawuthiworavong GV, Chundury RV. Nonspecific Orbital Inflammation (Idiopathic orbital inflammation, Orbital inflammatory syndrome, Orbital pseudotumor). American Academy of Ophthalmology. https://eyewiki.aao.org/Nonspecific_Orbital_Inflammation_(Idiopathic_orbital_inflammation,_Orbital_inflammatory_syndrome,_Orbital_pseudotumor). Last updated 12/10/2018. Accessed 4/10/2019.

• Lee HW, Suh JH, Kim HN, et al. Berberine promotes osteoblast differentiation by Runx2 activation with p38 MAPK. J Bone Miner Res. 2008 Aug;23(8):1227-37.

• Lee K, Kim H, Kim JM, et al. Systemic transplantation of human adipose-derived stem cells stimulates bone repair by promoting osteoblast and osteoclast formation. J Cell Mol Med. 2011 Oct; 15(10):2082-94.

• Lee SH, Gong HS, Kim TH, Park SY, Shin JH, Cho SW, Byun DW. Position Statement: Drug Holiday in Osteoporosis Treatment with Bisphosphonates in South Korea. Journal of bone metabolism.Nov 2015;22(4):167-174.

• Lee YB, Lee HJ, Kim KS, et al. Evaluation of the preventive effect of isoflavone extract on bone loss in ovariectomized rats. Biosci Biotechnol Biochem. 2004 May;68(5):1040-5.

• Lefebvre DR, Mandeville JT, Yonekawa Y, Arroyo JG, Torun N, Freitag SK. A Case Series and Review of Bisphosphonate-associated Orbital Inflammation. Ocular immunology and inflammation.2016;24(2):134-139.

• Leong KH. Osteoporosis--the need for a paradigm shift. Ann Acad Med Singapore. 1998 Jan;27(1):100-4.

• Li B, Zhu WL, Chen KX. Advances in the study of berberine and its derivatives. Yao Xue Xue Bao. 2008 Aug;43(8):773-87.

• Li H, Miyahara T, Tezuka Y, et al. The effect of kampo forulae on bone resorption in vitro and in vivo. II. Detailed study of berberine. Biol Pharm Bull. 1999 Apr;22(4):391-6.

• Li H, Miyahara T, Tezuka Y, Tran QL, Seto H, Kadota S. Effect of berberine on bone mineral density in SAMP6 as a senile osteoporosis model. Biol Pharm Bull. 2003 Jan;26(1):110-1.

• Li N, Li XM, Xu L, Sun WJ, Cheng XG, Tian W. Comparison of QCT and DXA: Osteoporosis Detection Rates in Postmenopausal Women. International journal of endocrinology. 2013;2013:895474.

• Li Z, Karp H, Zerlin A, Lee TY, Carpenter C, Heber D. Absorption of silicon from artesian aquifer water and its impact on bone health in postmenopausal women: a 12 week pilot study. Nutr J. 2010;9:44.

• Lieben L, Callewaert F, Bouillon R. Bone and metabolism: a complex crosstalk. Horm Res. 2009 Jan;71 Suppl 1:134-8. Epub 2009 Jan 21.

• Lim JS, Kim SB, Bang HY, Cheon GJ, Lee JI. High prevalence of osteoporosis in patients with gastric adenocarcinoma following gastrectomy. World J Gastroenterol. 2007 Dec 28;13(48):6492-7.

• Lips P, Bouillon R, van Schoor NM, et al. Reducing fracture risk with calcium and vitamin D. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 Sep;73(3):277-85.

• Liu ZP, Li WX, Yu B, et al. Effects of trans-resveratrol from Polygonum cuspidatum on bone loss using the ovariectomized rat model. J Med Food. 2005 Spring;8(1):14-9.

• Lormeau C, Soudan B, d'Herbomez M, Pigny P, Duquesnoy B, Cortet B. Sex hormone-binding globulin, estradiol, and bone turnover markers in male osteoporosis. Bone. 2004 Jun;34(6):933-9.

• Ma S, Goh EL, Jin A, Bhattacharya R, Boughton OR, Patel B, . . . Abel RL. Long-term effects of bisphosphonate therapy: perforations, microcracks and mechanical properties. Sci Rep.Mar 6 2017;7:43399.

• Maggio M, Artoni A, Lauretani F, et al. The impact of omega-3 fatty acids on osteoporosis. Curr Pharm Des. 2009;15(36):4157-64.

• Marcus R, Dempster DW, Cauley JA, Feldman D, Luckey M, eds. Osteoporosis. 4th ed. Vol. 1. Copyright 2013 by Elsevier, Inc.

• Marini H, Bitto A, Altavilla D, et al. Breast safety and efficacy of genistein aglycone for postmenopausal bone loss: a follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Dec;93(12):4787-96.

• Martin T, Gooi JH, Sims NA. Molecular mechanisms in coupling of bone formation to resorption. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2009;19(1):73-88.

• Matsui T, Yokoyama A, Matsushita S, et al. Effect of a comprehensive lifestyle modification program on the bone density of male heavy drinkers. Alcohol Clin Exp Res. 2010 May;34(5):869-75.

• Matsushita H, Barrios JA, Shea JE, Miller SC. Dietary fish oil results in a greater bone mass and bone formation indices in aged ovariectomized rats. J Bone Miner Metab. 2008;26(3):241-7.

• Maziere C, Savitsky V, Galmiche A, et al. Oxidized low density lipoprotein inhibits phosphate signaling and phosphate-induced mineralization in osteoblasts. Involvement of oxidative stress. Biochim Biophys Acta. 2010 Nov;1802(11):1013-9.

• McClung M. Is altered bone health part of the metabolic syndrome Menopause. 2010 Sep-Oct;17(5):900-1.

• McFarlane SI, Muniyappa R, Shin JJ, Bahtiyar G, Sowers JR. Osteoporosis and cardiovascular disease: brittle bones and boned arteries, is there a link Endocrine. 2004 Feb;23(1):1-10.

• Mehat MZ, Shuid AN, Mohamed N, Muhammad N, Soelaiman IN. Beneficial effects of vitamin E isomer supplementation on static and dynamic bone histomorphometry parameters in normal male rats. J Bone Miner Metab. 2010 Sep;28(5):503-9.

• Mehler PS, Cleary BS, Gaudiani JL. Osteoporosis in anorexia nervosa. Eat Disord. 2011 Mar;19(2):194-202.

• Mettler FA, Jr., Huda W, Yoshizumi TT, Mahesh M. Effective doses in radiology and diagnostic nuclear medicine: a catalog. Radiology. Jul 2008;248(1):254-263.

• Minaguchi H, Uemua T, Shirasu K, et al. Effect of estriol on bone loss in postmenopausal Japanese women: a multicenter prospective open study. J Obstet Gynaecol Res. 1996;22(3):259-65.

• Miranda J. Osteoporosis drugs increase risk for serious heart arrhythmia problems. Presentation Oct. 28, 2008 at CHEST 2008.

• Mikes V, Dadak V. Berberine derivatives as cationic fluorescent probes for the investigation of the energized state of mitochondria. Biochimica et biophysica acta. 1983;723(2):231-239.

• Mikes V, Yaguzhinskij LS. Interaction of fluorescent berberine alkyl derivatives with respiratory chain of rat liver mitochondria. Journal of bioenergetics and biomembranes. 1985;17(1):23-32.

• Mitchner NA, Harris ST. Current and emerging therapies for osteoporosis. J Fam Pract. 2009 Jul;58(7 Suppl Osteoporosis):S45-9.

• Mizoguchi T, Nagasawa S, Takahashi N, Yagasaki H, Ito M. Dolomite supplementation improves bone metabolism through modulation of calcium-regulating hormone secretion in ovariectomized rats. J Bone Miner Metab. 2005;23(2):140-6.

• Morabito N, Crisafulli A, Vergara C, et al. Effects of genistein and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebo-controlled study. J Bone Miner Res. 2002 Oct;17(10):1904-12.

• Morgentaler A. Turning conventional wisdom upside-down: Low Serum testosterone and high-risk prostate cancer. Cancer. 2011 Mar 1.

• Morishita M, Nagashima M, Wauke K, Takahashi H, Takenouchi K. Osteoclast inhibitory effects of vitamin K2 alone or in combination with etidronate or risedronate in patients with rheumatoid arthritis: 2-year results. J Rheumatol. 2008 Mar;35(3):407-13.

• Mundy GR. Osteoporosis and inflammation. Nutr Rev. 2007 Dec;65(12 Pt 2):S147-51.

• Nakhla AM, Hryb DJ, Rosner W, Romas NA, Xiang Z, Kahn SM. Human sex hormone-binding globulin gene expression- multiple promoters and complex alternative splicing. BMC Mol Biol. 2009 May 5;10:37.

• National Osteoporosis Foundation. CLINICIAN’S GUIDE TO PREVENTION AND TREATMENT OF OSTEOPOROSIS. Available at: http://nof.org/files/nof/public/content/resource/913/files/580.pdf. 2013.

• Newton KM, LaCroix AZ, Levy L, et al. Soy protein and bone mineral density in older men and women: a randomized trial. Maturitas. 2006 Oct 20;55(3):270-7.

• Nielsen FH. Studies on the relationship between boron and magnesium which possibly affects the formation and maintenance of bones. Magnes Trace Elem. 1990;9(2):61-9.

• Nishibe A, Morimoto S, Hirota K, et. al. [Effect of estriol and bone mineral density of lumbar vertebrae in elderly and postmenopausal women]. Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1996 May;33(5):353-9.

• Nordin BE. The effect of calcium supplementation on bone loss in 32 controlled trials in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2009 Dec;20(12):2135-43.

• Nozaki M, Hashimoto K, Inoue Y et. al. Usefulness of estriol for the treatment of bone loss in postmenopausal women. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1996 Feb;48(2):83-8.

• Nuti R, Merlotti D, Francucci CM, Gennari L. Bone fragility in men: where are we J Endocrinol Invest. 2010;33(7 Suppl):33-8.

• Ofotokun I, Weitzmann MN. HIV-1 infection and antiretroviral therapies: risk factors for osteoporosis and bone fracture. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Dec;17(6):523-9.

• Oh S, Kyung TW, Choi HS. Curcumin inhibits osteoclastogenesis by decreasing receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) in bone marrow stromal cells. Mol Cells. 2008 Nov 30;26(5):486-9.

• Ohta H. Bazedoxifene as a new-generation SERM. Clin Calcium. 2011 Jan;21(1):34-42.

• Okura T, Kurata M, Enomoto D, et al. Undercarboxylated osteocalcin is a biomarker of carotid calcification in patients with essential hypertension. Kidney Blood Press Res. 2010;33(1):66-71.

• Ortolani S, Scotti A, Cherubini R. Rapid suppression of bone resorption and parathyroid hormone secretion by acute oral administration of calcium in healthy adult men. J Endocrinol Invest. 2003 Apr;26(4):353-8.

• Pavese JM, Farmer RL, Bergan RC. Inhibition of cancer cell invasion and metastasis by genistein. Cancer Metastasis Rev. 2010 Sep;29(3):465-82.

• Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, et al. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab. 2008 Aug;8(2):157-68.

• Perez-Castrillon JL, Sagredo MG, Conde R, del Pino-Montes J, de Luis D. OST risk index and calcaneus bone densitometry in osteoporosis diagnosis. J Clin Densitom. 2007 Oct-Dec;10(4):404-7.

• Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, et al. Effects of a long-term vitamin D and calcium supplementation on falls and parameters of muscle function in community-dwelling older individuals. Osteoporos Int. 2009 Feb;20(2):315-22.

• Pirbhai A, Rajak SN, Goold LA, Cunneen TS, Wilcsek G, Martin P, . . . Selva D. Bisphosphonate-Induced Orbital Inflammation: A Case Series and Review. Orbit (Amsterdam, Netherlands).2015;34(6):331-335.

• Prouillet C, Maziere JC, Maziere C, Wattel A, Brazier M, Kamel S. Stimulatory effect of naturally occurring flavonols quercetin and kaempferol on alkaline phosphatase activity in MG-63 human osteoblasts through ERK and estrogen receptor pathway. Biochem Pharmacol. 2004 Apr 1;67(7):1307-13.

• Rahman MM, Bhattacharya A, Banu J, Kang JX, Fernandes G. Endogenous n-3 fatty acids protect ovariectomy induced bone loss by attenuating osteoclastogenesis. J Cell Mol Med. 2009 Aug;13(8B):1833-44.

• Rahman MM, Bhattacharya A, Fernandes G. Docosahexaenoic acid is more potent inhibitor of osteoclast differentiation in RAW 264.7 cells than eicosapentaenoic acid. J Cell Physiol. 2008 Jan;214(1):201-9.

• Reese AM, Farnett LE, Lyons RM, et al. Low-dose vitamin k to augment anticoagulation control. Pharmacotherapy. 2005;25(12):1746-51.

• Rejnmark L, Vestergaard P, Charles P, et al. No effect of vitamin K1 intake on bone mineral density and fracture risk in perimenopausal women. Osteoporos Int. 2006;17(8):1122-32.

• Rezaieyazdi Z, Falsoleiman H, Khajehdaluee M, Saghafi M, Mokhtari-Amirmajdi E. Reduced bone density in patients on long-term warfarin. Int J Rheum Dis. 2009 Jul;12(2):130-5.

• Rhoden EL, Morgentaler A. Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med. 2004 Jan 29;350(5):482-92.

• Roelofs AJ, Thompson K, Ebetino FH, Rogers MJ, Coxon FP. Bisphosphonates: molecular mechanisms of action and effects on bone cells, monocytes and macrophages. Curr Pharm Des. 2010;16(27):2950-60.

• Rubinacci A. Expanding the functional spectrum of vitamin K in bone. Focus on: “Vitamin K promotes mineralization, osteoblast to osteocyte transition, and an anti-catabolic phenotype by y-carboxylation-dependent and -independent mechanisms”. Am J Physiol Cell Physiol December 2009 vol. 297 no. 6 C1336-C1338

• Ruiz-Ramos M, Vargas LA, et al. Supplementation of ascorbic acid and alpha-tocopherol is useful to preventing bone loss linked to oxidative stress in elderly. J Nutr Health Aging. 2010 Jun;14(6):467-72.

• Sacco SM, Jiang JM, Reza-Lopez S, Ma DW, Thompson LU, Ward WE. Flaxseed combined with low-dose estrogen therapy preserves bone tissue in ovariectomized rats. Menopause. 2009 May-Jun;16(3):545-54.

• Salaffi F, Silveri F, Stancati A, Grassi W. Development and validation of the osteoporosis prescreening risk assessment (OPERA) tool to facilitate identification of women likely to have low bone density. Clin Rheumatol. 2005 Jun;24(3):203-11.

• Salari P, Rezaie A, Larijani B, Abdollahi M. A systematic review of the impact of n-3 fatty acids in bone health and osteoporosis. Med Sci Monit. 2008 Mar;14(3):RA37-44.

• Salari Sharif P, Asalforoush M, Ameri F, Larijani B, Abdollahi M. The effect of n-3 fatty acids on bone biomarkers in Iranian postmenopausal osteoporotic women: a randomized clinical trial. Age (Dordr). 2010 Jun;32(2):179-86.

• Santos L, Romeu JC, Canho H, et al. A quantitative comparison of a bone remodeling model with dual-energy X-ray absorptiometry and analysis of the inter-individual biological variability of femoral neck T-score. J Biomech. 2010 Dec;43(16):3150-5.

• Sato Y, Honda Y, Kaji M, et al. Amelioration of osteoporosis by menatetrenone in elderly female Parkinson’s disease patients with vitamin D deficiency. Bone. 2002 Jul;31(1):114-8.

• Scorei R, Cimpoiasu VM, Iordachescu D. In vitro evaluation of the antioxidant activity of calcium fructoborate. Biol Trace Elem Res. 2005 Nov;107(2):127-34.

• Scorei RI, Rotaru P. Calcium Fructoborate-Potential Anti-inflammatory Agent. Biol Trace Elem Res. 2011 Jan 28. [Epub ahead of print]

• Sedghizadeh PP, Stanley K, Caligiuri M, et al. Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw: an institutional inquiry. J Am Dent Assoc. 2009 Jan;140(1):61-6.

• Seeman E. The structural basis of bone fragility in men. Bone. 1999 Jul;25(1):143-7.

• Sehmisch S, Erren M, Kolios L, et al. Effects of isoflavones equol and genistein on bone quality in a rat osteopenia model. Phytother Res. 2010 Jun;24 Suppl 2:S168-74.

• Sehmisch S, Uffenorde J, Maehlmeyer S, et al. Evaluation of bone quality and quantity in osteoporotic mice--the effects of genistein and equol. Phytomedicine. 2010 May;17(6):424-30.

• Seymour GJ, Ford PJ, Cullinan MP, Leishman S, Yamazaki K. Relationship between periodontal infections and systemic disease. Clin Microbiol Infect. 2007 Oct;13 Suppl 4:3-10.

• Shakibaei M, Buhrmann C, Mobasheri A. Resveratrol-mediated SIRT-1 Interactions with p300 Modulate Receptor Activator of NF-{kappa}B Ligand (RANKL) Activation of NF-{kappa}B Signaling and Inhibit Osteoclastogenesis in Bone-derived Cells. J Biol Chem. 2011 Apr 1;286(13):11492-505.

• Shiraki M, Itabashi A. Short-term menatetrenone therapy increases gamma-carboxylation of osteocalcin with a moderate increase of bone turnover in postmenopausal osteoporosis: a randomized prospective study. J Bone Miner Metab. 2009;27(3):333-40.

• Shishodia S, Sethi G, Aggarwal BB. Curcumin: getting back to the roots. Ann N Y Acad Sci. 2005 Nov;1056:206-17.

• Shuid AN, Mehat Z, Mohamed N, Muhammad N, Soelaiman IN. Vitamin E exhibits bone anabolic actions in normal male rats. J Bone Miner Metab. 2010 Mar;28(2):149-56.

• Silverman SL. New selective estrogen receptor modulators (SERMs) in development. Curr Osteoporos Rep. 2010 Sep;8(3):151-3.

• Sioka C, Fotopoulos A, Georgiou A, Xourgia X, Papadopoulos A, Kalef-Ezra JA. Age at menarche, age at menopause and duration of fertility as risk factors for osteoporosis. Climacteric. 2010 Feb;13(1):63-71.

• Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA, Schoenfeld D, Kantoff PW, Finkelstein JS. Low bone mineral density in hormone-nave men with prostate carcinoma. Cancer. 2001 Jun 15;91(12):2238-45.

• Sogabe N, Maruyama R, Baba O, Hosoi T, Goseki-Sone M. Effects of long-term vitamin K(1) (phylloquinone) or vitamin K(2) (menaquinone-4) supplementation on body composition and serum parameters in rats. Bone. 2011 Feb 2. Sojka 1995

• Song LH, Pan W, Yu YH, Quarles LD, Zhou HH, Xiao ZS. Resveratrol prevents CsA inhibition of proliferation and osteoblastic differentiation of mouse bone marrow-derived mesenchymal stem cells through an ER/NO/cGMP pathway. Toxicol In Vitro. 2006 Sep;20(6):915-22.

• Spangler M, Phillips BB, Ross MB, Moores KG. Calcium supplementation in postmenopausal women to reduce the risk of osteoporotic fractures. Am J Health Syst Pharm. 2011 Feb 15;68(4):309-18.

• Spector TD, Calomme MR, Anderson SH, et al. Choline-stabilized orthosilicic acid supplementation as an adjunct to calcium/vitamin D3 stimulates markers of bone formation in osteopenic females: a randomized, placebo-controlled trial. BMC Musculoskelet Disord. 2008;Jun 11; 9:85.

• Stevens JF, Page JE. Xanthohumol and related prenylflavonoids from hops and beer: to your good health! Phytochemistry. 2004 May;65(10):1317-30.

• Straub DA. Calcium supplementation in clinical practice: a review of forms, doses, and indications. Nutr Clin Pract. 2007 Jun;22(3):286-96.

• Sugiura M, Nakamura M, Ogawa K, et al. Dietary patterns of antioxidant vitamin and carotenoid intake associated with bone mineral density: findings from post-menopausal Japanese female subjects. Osteoporos Int. 2011 Jan;22(1):143-52.

• Sun L, Tamaki H, Ishimaru T, et al. Inhibition of osteoporosis due to restricted food intake by the fish oils DHA and EPA and perilla oil in the rat. Biosci Biotechnol Biochem. 2004 Dec;68(12):2613-5.

• Sveinsdóttir H, Olafsson RF. Women's attitudes to hormone replacement therapy in the aftermath of the Women's Health Initiative study. J Adv Nurs. 2006 Jun;54(5):572-84.

• Tan M, Kalin-Hajdu E, Narayan R, Wong SW, Martin TG. Zoledronic acid-induced orbital inflammation in a patient with multiple myeloma. J Oncol Pharm Pract.Jan 1 2018:1078155218785967.

• Tanikawa T et al. Advanced glycation end products induce calcification of vascular smooth muscle cells through RAGE/p38 MAPK. J Vasc Res. 2009;46(6):572-80.

• Tracz MJ, Sideras K, Boloa ER, et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;91(6):2011-6.

• Trebble TM, Arden NK, Wootton SA, et al. Fish oil and antioxidants alter the composition and function of circulating mononuclear cells in Crohn disease. Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1137-44.

• Tremollieres F, Ribot C. Bone mineral density and prediction of non- osteoporotic disease. Maturitas. 2010 Apr;65(4):348-51.

• Tsuang YH, Sun JS, Chen LT, Sun SC, Chen SC. Direct effects of caffeine on osteoblastic cells metabolism: the possible causal effect of caffeine on the formation of osteoporosis. J Orthop Surg Res. 2006;1:7.

• Tucker KL, Morita K, Qiao N, et al. Colas, but not other carbonated beverages, are associated with low bone mineral density in older women: The Framingham Osteoporosis Study. Am J Clin Nutr. 2006 Oct;84(4):936-42.

• Uesugi T, Fukui Y, Yamori Y. Beneficial effects of soybean isoflavone supplementation on bone metabolism and serum lipids in postmenopausal japanese women: a four-week study. J Am Coll Nutr. 2002 Apr;21(2):97-102.

• Valcourt U et al. Non-enzymatic glycation of bone collagen modifies osteoclastic activity and differentiation. J Biol Chem. 2007 Feb 23;282(8):5691-703.

• Varenna M, Gatti D. [The role of rank-ligand inhibition in the treatment of postmenopausal osteoporosis]. Reumatismo. 2010 Jul-Sep;62(3):163-71.

• Vermeer C, Shearer MJ, Zittermann A, et al. Beyond deficiency: potential benefits of increased intakes of vitamin K for bone and vascular health. Eur J Nutr. 2004 Dec;43(6):325-35.

• Vibert D, Kompis M, Hausler R. Benign paroxysmal positional vertigo in older women may be related to osteoporosis and osteopenia. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2003 Oct;112(10):885-9.

• Vibert D, Sans A, Kompis M, et al. Ultrastructural changes in otoconia of osteoporotic rats. Audiol Neurootol. 2008;13(5):293-301.

• Volpe SL, Taper LJ, Meacham S. The relationship between boron and magnesium status and bone mineral density in the human: a review. Magnes Res. 1993 Sep;6(3):291-6.

• Von Muhlen D et al. Effect of dehydroepiandrosterone supplementation on bone mineral density, bone markers, and body composition in older adults: the DAWN trial. Osteoporos Int. 2008 May;19(5):699-707. Epub 2007 Dec 15.

• Vora MM, Rodgers IR, Uretsky S. Nitrogen bisphosphonate-induced orbital inflammatory disease: gamma delta T cells-a report and review of 2 cases. Ophthalmic Plast Reconstr Surg.Jul-Aug 2014;30(4):e84-85.

• Wada S, Fukawa T, Kamiya S. [Osteocalcin and bone]. Clin Calcium. 2007 Nov; 17(11):1673-7.

• Walker J. The role of the nurse in the management of osteoporosis. Br J Nurs. 2010 Oct 28-Nov 10;19(19):1243-7.

• Ward WE, Fonseca D. Soy isoflavones and fatty acids: effects on bone tissue postovariectomy in mice. Mol Nutr Food Res. 2007 Jul;51(7):824-31.

• Wattel A, Kamel S, Prouillet C, et al. Flavonoid quercetin decreases osteoclastic differentiation induced by RANKL via a mechanism involving NF kappa B and AP-1. J Cell Biochem. 2004 May 15;92(2):285-95.

• Weaver CM, Martin BR, Jackson GS, et al. Antiresorptive effects of phytoestrogen supplements compared with estradiol or risedronate in postmenopausal women using (41)Ca methodology. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Oct;94(10):3798-805.

• Weiss EP, Shah K, Fontana L, et al. Dehydroepiandrosterone replacement therapy in older adults: 1- and 2-y effects on bone. Am J Clin Nutr. 2009 May;89(5):1459-67. Epub 2009 Mar 25.

• Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for Osteoporosis — Where Do We Go from Here New England Journal of Medicine.2012;366(22):2048-2051.

• Wylie CD. Setting a standard for a "silent" disease: defining osteoporosis in the 1980s and 1990s. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci. 2010 Dec;41(4):376-85.

• Xu D, Yang W, Zhou C, Liu Y, Xu B. Preventive effects of berberine on glucocorticoid-induced osteoporosis in rats. Planta Med. 2010 Nov;76(16):1809-13.

• Xu P, Hu WB, Guo X, et al. [Therapeutic effect of dietary boron supplement on retinoic acid-induced osteoporosis in rats]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2006 Dec;26(12):1785-8.

• Yang MW, Wang TH, Yan PP, et al. Curcumin improves bone microarchitecture and enhances mineral density in APP/PS1 transgenic mice. Phytomedicine. 2011 Jan 15;18(2-3):205-13.

• Yang YJ, Yang ZL, Wang DC, Xiao XC, Li P. [Comparative study on effects of rutin and quercetin on metabolism in osteoblast cells]. Zhong Yao Cai. 2006 May;29(5):467-70.

• Yasui T, Miyatani Y, Tomita J, et al. Effect of vitamin K2 treatment on carboxylation of osteocalcin in early postmenopausal women. Gynecol Endocrinol. 2006 Aug;22(8):455-9.

• Yu EW, Thomas BJ, Brown JK, Finkelstein JS. Simulated increases in body fat and errors in bone mineral density measurements by DXA and QCT. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. Jan 2012;27(1):119-124.

• Zhou Z and Xiong WC. RAGE and its ligands in bone metabolism. Front Biosci (Schol Ed). 2011 Jan 1;3:768-76.

• Zinnuroglu M, Dincel AS, Kosova F, Sepici V, Karatas GK. Prospective evaluation of free radicals and antioxidant activity following 6-month risedronate treatment in patients with postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int. 2011 Jan 8. zur Nieden NI. Embryonic stem cells for osteo-degenerative diseases. Methods Mol Biol. 2011;690:1-30.